百例达人秀middotAML维持治疗

老年急性髓系白血病（AML）患者主要脏器合并基础疾病且疾病本身不良预后因素较多，往往难以耐受标准剂量化疗且预后差。去甲基化药物为老年AML的治疗提供了新的选择。Ⅲ期临床试验显示去甲基化药物阿扎胞苷较传统治疗可改善患者总生存。本例患者为88岁女性，诊断为AML(伴IDH1、SRSF2、NPM1、TET2突变)，合并肺部感染、冠心病和肺动脉高压。接受阿扎胞苷单药治疗，2疗程后达PR，3疗程后达CR，现已应用11个疗程，诊断至今已生存15月余。治疗过程中耐受性好，未出现明显骨髓抑制及非血液学毒性。此病例提示阿扎胞苷单药治疗老年AML疗效确切，安全性好。

?临床资料?

基本情况

患者高某，女性，88岁，因“发现白细胞减少4年，全血细胞减少2周，发热1天”于-03-06首次就诊。

4年前查体血常规示:白细胞3.11×/L,血红蛋白g/L,血小板×/L；骨髓细胞学示：骨髓增生活跃,各系未见明显形态学发育异常,白细胞偏低。骨髓活检示增生性活组织象。染色体核型：46,XX[10]。患者间断复查血常规，白细胞持续减少。年2月复查血常规：WBC1.04×/L，HGB62.0g/L，PLT82×/L；给予升白、输血等对症支持治疗。既往冠心病10余年,规律服用“心宝丸、丹参益气滴丸”治疗。ECOG评分2分。

初诊资料

血常规:白细胞1.56×/L,血红蛋白g/L,血小板计数84×/L，网织红细胞百分数0.19%。

骨髓细胞学示:形态学支持急性髓系白血病。

骨髓免疫分型示:R6占有核细胞的43.27%,为异常细胞群;表达:CD,HLA-DRpartial,CD13,CD33,CD64,CD56dim,CD45dim,不表达:CD34,CD38,CD11b,CD14,CD15,CD16,CD10,CD19,CD20,CD22,CD5,CD7,CD3,符合异常髓系原始细胞表型。

MDS/AML基因突变筛查:IDH1、SRSF2、NPM1、TET2突变阳性。

白血病融合基因筛查：阴性。

FISH检测、染色体核型分析:未见异常。

心脏彩超:二尖瓣返流（轻度）,主动脉瓣返流（轻度）,三尖瓣返流（轻度）,肺动脉高压（重度）,左室充盈压增高。

CT示：双肺炎症。

诊断：

1、AML(伴IDH1、SRSF2、NPM1、TET2突变)

2、肺部感染

3、冠状动脉粥样硬化性心脏病（I级NYHA分级）

4、肺动脉高压（重度）

治疗方案及疗效评价

-3-13起予阿扎胞苷75mg/m2×7d方案第一个疗程治疗，同时予以抗感染等对症支持治疗，患者耐受性良好。-4-16复查骨髓细胞学:AML治疗后未缓解。疗效评估：未缓解（NR）。

-04-17起阿扎胞苷75mg/m2×7d方案第2个疗程治疗。-06-05骨髓细胞学示:急性髓系白血病（PR）。基因NPM1完全野生型。疗效评估：PR。

-6-6给予阿扎胞苷75mg/m2×7d方案第3个疗程治疗。-07-09复查骨髓细胞学:急性髓系白血病治疗后完全缓解。疗效评估：CR。

-07-11、-08-16、-9-24、-10-29、-12-11、-2-11、-04-13、-6-3继续给予阿扎胞苷单药方案治疗共11个疗程。-6-3骨髓细胞学示:急性髓系白血病（CR）。骨髓免疫残留示:可见0.10%异常髓系原始细胞。疗效评估：CR。

?专家点评?

急性髓系白血病（AML）中位诊断年龄为67岁，50%以上的AML患者为老年患者。随着我国社会人群老龄化，老年AML患病群体日益增多。由于老年患者器官功能储备下降，合并主要脏器基础疾病，且疾病本身高危因素较多（不良染色体核型、分子学改变、白血病细胞多药耐药基因表达等），对标准治疗耐受性较差且治疗反应不佳。对接受强化疗的患者，化疗相关死亡率也随年龄增加相应增加。

去甲基化药物为老年AML的治疗提供了新的选择。AZA-研究[1]在骨髓原始细胞比例为20%~30%的老年患者中比较了去甲基化药物阿扎胞苷（75mg/m2，皮下注射，d1-d7，每28天为1周期）和传统治疗方案（包括最佳支持治疗、小剂量阿糖胞苷和强烈化疗）的疗效。结果显示，阿扎胞苷治疗组患者的OS为24.5月，明显优于传统化疗的16个月，阿扎胞苷组和传统治疗组的2年OS率分别为50%和16%。此外，阿扎胞苷组的住院时间显著少于传统治疗组。

AZA-AML-研究[2]比较了阿扎胞苷和传统治疗在原始细胞比例大于30%的初诊老年AML患者中的疗效，结果显示，阿扎胞苷组与传统治疗组的有效率（CR+CRi）分别为27.8%和25.1%，中位OS分别为10.4个月和6.5个月，1年生存率分别为46.5%和34.2%，尽管两组患者的有效率差异无明显统计学意义，但阿扎胞苷组的中位生存期和1年生存率明显高于传统治疗组。

去甲基化药物需多个疗程治疗才能达到最佳疗效。阿扎胞苷的中位起效时间为2～4疗程[3-4]，达最佳疗效时间为3～5疗程，有15%的患者甚至在6疗程以后起效[5]，且起效的时间并不影响患者总生存[6]。因此，采用阿扎胞苷治疗的患者如无明显进展证据，建议至少接受4疗程治疗后再评价疗效。

另外，缓解后复发是影响AML患者长期生存的主要原因。维持治疗可减少AML复发率，使患者取得生存获益。传统维持治疗方案包括小剂量阿糖胞苷和减剂量化疗等，此类方案因疗效有限，因此急需探索一种新的维持治疗方法。一项2期试验[7]提示阿扎胞苷作为老年骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）和AML的维持治疗安全有效。NCRIAML16试验[8]提示阿扎胞苷作为AML维持治疗可提高MRD阴性患者的OS。近期的3期临床试验[9]提示阿扎胞苷作为老年AML的维持治疗可显著延长无病生存时间（DFS）。

本例患者为88岁高龄女性，明确诊断为AML(伴IDH1、SRSF2、NPM1、TET2突变)，合并肺部感染、冠心病、肺动脉高压，常规化疗风险大，选择阿扎胞苷单药治疗，2疗程后达PR，3疗程后达CR。现已治疗11个疗程，治疗过程中患者耐受性好，未出现明显骨髓抑制，未出现非血液学毒性。此病例提示阿扎胞苷单药治疗老年AML疗效确切，耐受性好。患者的长期生存有待进一步随访。

[1].FenauxP,MuftiGJ,Hellstrom-LindbergE,etal.Azacitidineprolongsoverallsurvival

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