慢性髓系白血病

慢性髓系白血病(CML)简称慢粒,是一一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤(获得性造血干细胞恶性克隆性疾病),主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多并有不成熟性,在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因。病程发展缓慢，,脾大。CML分为慢性期(CP)、加速期(AP)和最终急变期(BP/BC)。

临床表现和实验室检查

CML在我国年发病率为0.39~0.99/10万。在各年龄组均可发病，国内中位发病年龄45~50岁,男性多于女性。起病缓慢,早期常无自觉症状。患者可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊。

(一)慢性期(CP)

CP一般持续1~4年。患者有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大而自觉有左上腹坠胀感。常以脾脏肿大为最显著体征,往往就医时已达脐或脐以下,质地坚实,平滑,无压痛。如果发生脾梗死,则脾区压痛明显,并有摩擦音。肝脏明显肿大较少见。部分患者胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生“白细胞淤滞症”。

1.血象白细胞数明显增高，常超过20x/L,可达x/L以上，血片中粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多;原始(Ⅰ+Ⅱ)细胞10%;嗜酸嗜碱性粒细胞增多,后者有助于诊断。血小板多在正常水平，部分患者增多;晚期血小板渐减少,并出现贫血。

2.中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复,疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略升高。

3.骨髓骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主,粒红比例明显增高,其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多,原始细胞10%。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多,晚期减少。偶见Gaucher样细胞。

4.细胞遗传学及分子生物学改变95%以上的CML细胞中出现Ph染色体(小的22号染色体),显带分析为t(9;22)(q34;q11)。9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR)形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P21o，P21o具有酪氨酸激酶活性,导致CML发生。Ph染色体可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性而Ph染色体阴性。

5.血液生化血清及尿中尿酸浓度增高。血清乳酸脱氢酶增高。

(二)加速期(AP)

常有发热虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛,逐渐出现贫血和出血。脾持续或进行性肿大。原来治疗有效的药物无效。AP可维持几个月到数年。外周血或骨髓原始细胞≥10%,外周血嗜碱性粒细胞20%,不明原因的血小板进行性减少或增加。除Ph染色体以外又出现其他染色体异常,如+8.双Ph染色体.17号染色体长臂的等臂(il7q)等。粒-单系祖细胞(CFU-GM)培养，集簇增加而集落减少,骨髓活检显示胶原纤维显著增生。

(三)急变期(BC)

为CML的终末期临床与AL类似。多数急粒变,少数为急淋变或急单变,偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差,往往在数月内死亡。外周血中原粒+早幼粒细胞30%,骨髓中原始细胞或原淋+幼淋或原单+幼单20%,原粒+早幼粒细胞50%,出现髓外原始细胞浸润。

诊断和鉴别诊断

凡有不明原因的持续性白细胞数增高,根据典型的血象、骨髓象改变,脾大,Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可作出诊断。Ph染色体尚可见于2%AML.5%儿童ALL及25%成人ALL,应注意鉴别。不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归人骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤。其他需要鉴别的疾病如下。

(一)其他原因引起的脾大

血吸虫病、慢性疟疾、黑热病肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且,血象及骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。

(二)类白血病反应

常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病,并有相应原发病的临床表现。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后,白细胞恢复正常。

(三)骨髓纤维化

原发性骨髓纤维化脾大显著,血象中白细胞增多,并出现幼粒细胞等,易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30x10*/L。NAP阳性。此外,幼红细胞持续出现于外周血中,红细胞形态异常,特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。部分患者存在JAK2VF基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。

治疗

CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化,力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，一旦进入加速期或急变期(统称进展期)则预后不良。

CMLCP的治疗如下。

(一)细胞淤滞症的紧急处理

需并用羟基脲和别嘌醇。对于白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的CP患者,可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后,首选伊马替尼。

(二)分子靶向治疗

第一代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate,IM)为2-苯胺嘧啶衍生物,能特异性阻断ATP在abl激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。IM也能抑制另外两种酪氨酸激酶:c-kit和PDGF-R(血小板衍生的生长因子受体)的活性。8年无事件生存率达81%,总体生存率(overallsurvival,0S)可达85%。完全细胞遗传学缓解率83%,且随治疗时间延长疗效提高。IM需要终身服用,治疗剂量mg/d。治疗期间应定期检测血液学、细胞遗传学，分子生物学反应,据此调整治疗方案。可发生白细胞.血小板减少和贫血的血液学毒性以及水肿肌痉挛腹泻、恶心肌肉骨骼痛、皮疹、腹痛、肝酶升高疲劳、关节痛和头痛等非血液学毒性。随意减停药物容易产生BCR-ABL激酶区的突变，发生继发性耐药。使用IM的患者约10%~15%出现疾病进展。IM耐药与基因点突变、BCR-ABL基因扩增和表达增加P糖蛋白过度表达有关。针对IM治疗的评价和调整需要根据患者对药物的反应作出。CML治疗反应定义及疗效标准详见表6-9-5和表6-9-6。治疗目标为18个月内获得完全细胞遗传学反应(CCyR)。服药的依从性以及严密监测对于获得最佳疗效非常关键。

IM治疗失败时需进行BCR-ABL基因突变的分析,治疗失败的患者可以选用第二代TKI,也可以进行异基因造血干细胞移植,对于具有T突变的CML患者,不适合TKI治疗,宜立即行异基因造血干细胞移植或参加临床试验。

(三)干扰素

干扰素(interferon-a,IFN-a)是分子靶向药物出现之前的首选药物。目前用于不适合TKI和allo-HSCT的患者。常用剂量万~万U/(m?.d)皮下或者肌肉注射,每周3~7次，坚持使用,推荐和小剂量阿糖胞苷合用，阿糖胞苷常用剂量10~20mg/(m2。d),每个月连用10天。CCyR率约为13%,但有效者10年生存率可达70%,约50%的有效者可以获得长期生存。主要副作用包括乏力、发热头痛纳差、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等,可引起轻到中度的血细胞减少。预防性使用对乙酰氨基酚等能够减轻流感样症状。

(四)其他药物治疗

1.羟基脲(hydroxyurea,HU)细胞周期特异性化疗药,起效快，用药后两三天白细胞即下降，停药后又很快回升。常用剂量为3g/d,分2次口服,待白细胞减至20x10°/L左右时,剂量减半。降至10x/L时,改为小剂量(0.5~1g/d)维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。耐受性好,单独应用HU的CP患者中位生存期约为5年。单独应用HU目前限于高龄、具有并发症、TKI和IFN-ax均不耐受的患者以及用于高白细胞淤滞时的降白细胞处理。

2.其他药物包括阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)、高三尖杉酯碱(HHT)、砷剂、白消安等。

(五)异基因造血干细胞移植(alo-HSCT)

是唯一可治愈CML的方法。随着移植技术的进步,CP患者全相合allo-HSCT术后5年OS可达80%，alo-HSCT治疗CMLCP的治疗相关死亡率已经下降到10%以下。但由于allo-HSCT相关毒性，自IM应用以来，患者如有移植意愿以及具备以下条件,方考虑选择allo-HSCT:新诊断的儿童和青年;依据年龄、脾脏大小、血小板计数和原始细胞数等综合的疾病进展风险预测可能性高者,并具有全相合供者的年轻患者;TKI治疗失败或者不耐受的患者。

进展期CML的治疗如下。

AP和BC统称为CML的进展期。CML进入进展期之后,需要评估患者的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突变。AP患者,如果既往未使用过TKI治疗,可以采用加量的一代或者二代TKI(IM~mg/d或尼洛替尼mg/d或达沙替尼mg/d)使患者回到CP立即行allo-HSCT治疗。BC患者,明确急变类型后,可以在加量的TKI基础上,加以联合化疗方案使患者回到CP后，立即行allo-HSCT治疗。Allo-HSCT干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行亲缘单倍体移植。移植后需辅以TKI治疗以减少复发,并可以行预防性供体淋巴细胞输注以增加疗效。移植后的复发可以通过供体淋巴细胞输注联合或不联合TKI治疗重新获得缓解。

进展期CML总体预后不佳，明显不如CP的移植效果,TKI可以改善移植预后。有报道称TKI联合allo-HSCT治疗进展期CML,3年OS达59%。

除allo-HSCT外,进展期CML还可采用单用TKI,联合化疗，千扰素治疗或其他治疗,疗效有限且不能持久。

预后

TKI出现前CMLCP患者中位生存期约39~47个月,3~5年内进入BC终末期,少数患者CP可延续10~20年。影响CML预后的因素包括:患者初诊时的风险评估;疾病治疗的方式;病情的演变。干扰素治疗的OS较化疗有所提高,对千扰素的反应对预后有预示作用。TKI应用以来,生存期显著延长。随着移植技术的进步,alo-HSCT治疗CMLCP的患者生存率明显提高;治疗进展期患者疗效不如CP患者,但联合TKI后疗效提高。

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