二十多种罕见疾病,药研新进展YAO闻
1.
婴儿恶性石骨症
1期临床试验
图：RocketPharmaceuticals网站
Rocket制药公司前不久宣布，加州再生医学研究所（CIRM）给与Rocket万美元的CLIN2赠款，以支持其基于慢病毒载体（LVV）的基因疗法RP-L的临床开发，用于治疗婴儿恶性石骨症（IMO），这是一种罕见严重的单基因骨吸收障碍，其特征是骨骼畸形、神经系统异常和骨髓衰竭。
FDA已于年6月受理RocketRP-L的研究性新药申请（IND），且该基因疗法于年8月获FDA快速通道资格认定。这项非随机、开放标签的1期临床试验将招募两名一个月或更大的儿童患者。婴儿恶性石骨症是一种罕见严重的常染色体隐性遗传疾病，由TCIRG1基因突变引起，该基因在骨吸收过程中起关键作用。婴儿恶性石骨症的发病率估计为20万分之一。
2.
Bardet-Biedl和Alstr?m综合征
关键性3期临床试验积极结果
图：RhythmPharmaceuticals网站
Rhythm制药公司最近宣布了一项关键性3期临床试验的积极结果，该试验是用于评估该公司黑皮质素-4受体（MC4R）激动剂setmelanotide治疗Bardet-Biedl综合征（BBS）或Alstr?m综合征（Alstr?msyndrome）患者无法控制的饥饿感和严重肥胖的疗效。Rhythm公司计划在年下半年完成提交给FDA和EMA的BBS监管报告。该公司希望在完成对该试验最终数据的全面分析后，最终确定治疗Alstr?m综合征的方法。
BBS和Alstr?m综合征是影响多器官系统的非常罕见的遗传性疾病。据该公司估计，在美国，BBS约影响至人，Alstr?m综合征约影响人。目前，还没有获批针对MC4受体途径的治疗方法来减轻BBS或Alstr?m综合征患者的体重和饥饿感。
3.
进行性家族性肝内胆汁淤积症
药物上市许可申请
图：MirumPharmaceuticals网站
Mirum制药公司前不久宣布，EMA已受理该公司的研究药物maralixibat（用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积2型（PFIC2）患者，该疾病也称为胆盐输出泵（BSEP）缺乏症）的上市许可申请（MAA）。评估Maralixibat治疗PFIC2患儿疗效的2期研究INDIGO的数据作为MAA提交的依据。为进一步证明maralixibat在高剂量于PFIC2和其他PFIC亚型中的潜力，Mirum正在进行3期研究MARCH，预计年第二季度完成招募。
除了提交maralixibat治疗PFIC2的MAA申请外，Mirum还向FDA提交了maralixibat治疗Alagille综合征（ALGS）患者胆汁淤积性瘙痒的滚动新药申请（NDA）。Mirum预计将在年第一季度完成提交，并计划在同年下半年上市。
4.
黏多糖贮积症2型
?期试验
REGENXBIO公司前不久公布其正在进行的RGX-（治疗5岁以下诊断为黏多糖贮积症2型（MPSII）患者）1/2期试验的第1组和第2组中期数据。此外，REGENXBIO宣布计划在第三组患者中评估更高剂量的RGX-。REGENXBIO预计将于年第一季度开始招募第3组患者。RGX-是一种研究性一次性基因疗法，旨在利用AAV9载体传递编码iduronate-2-硫酸酯酶（I2S）的基因。RGX-通过脑池内给药直接输送到中枢神经系统（CNS）。
黏多糖贮积症3a型
OrchardTherapeutics公布了一项正在进行的概念验证临床试验的初步数据，该试验评估了OTL-的安全性和有效性，OTL-是一种研究性体外自体造血干细胞（HSC）基因疗法，用于治疗黏多糖贮积症3a型（MPS-IIIA，也称为Sanfilippo综合征A型）。
5.
Smith-Magenis综合征
独家许可协议
Vanda制药公司前不久宣布，FDA已批准HETLIOZ?（tasimelteon）胶囊和液体制剂分别用于治疗成人和儿童Smith-Magenis综合征（SMS）相关的夜间睡眠障碍。SMS是一种罕见的神经发育障碍，其特征是昼夜“颠倒”，使SMS患者夜间难以入睡。HETLIOZ?是FDA批准的首个用于SMS患者的药物。
用于患有SMS成人HETLIOZ?胶囊将会立即上市，但用于儿童SMS患者的HETLIOZLQ?液体制剂预计将在年第一季度上市。Smith-Magenis综合征（SMS）是由人类第17p号染色体微小缺失引起的发育障碍。在更罕见的情况下，SMS由位于缺失区域的RAI1基因的点突变引起。据估计，在美国，SMS发病率在新生儿中为1/0-0。SMS通常不是遗传的，而是新发的缺陷。
6.
亨廷顿舞蹈症
1期临床试验
PTC治疗公司最近宣布启动一项1期临床试验，在健康志愿者中评估PTC。PTC是从PTC自由平台发现的，目前正在开发用于治疗亨廷顿舞蹈症（HD）。PTC是一种口服生物可利用分子，可作用于中枢神经系统和全身，被设计用于靶向高选择性和特异性亨廷顿蛋白表达。PTC具有良好的药物特性，并在动物模型中证明可使整个大脑中亨廷顿蛋白均匀降低。
1期研究包括单次和多次递增给药方案，这将有助于确定2期研究的安全性、药理学和剂量选择。此外，还将检测亨廷顿mRNA和蛋白质水平，以获得人类剪辑机制的早期证据，就像risdiplamSMA开发项目中所做的那样。1期研究的数据预计将在年上半年公布。
7.
家族性高乳糜微粒血症
3期BALANCE研究
图：IonisPharmaceuticals网站
Ionis制药公司前不久宣布开始进行AKCEA-APOCIII-LRx治疗家族性高乳糜微粒血症（FCS）成年患者的3期BALANCE研究。AKCEA-APOCIII-LRx是使用Ionis专利配体共轭反义（LICA）技术平台设计的，旨在抑制载脂蛋白C-III（apoC-III）的产生，载脂蛋白C-III是肝脏产生的一种蛋白质，在调节血清甘油三酯上起核心作用。
3期BALANCE研究是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，招募60名FCS患者（18岁及以上）。参与者将以2:1的比例随机接受AKCEA-APOCIII-LRx或安慰剂，每四周皮下注射一次，共53周。FCS是一种极罕见疾病，由脂蛋白脂酶（LPL）功能受损引起，其特征是严重的高甘油三酯血症（mg/dL或10mmol/L），并有发生不可预测和潜在致命急性胰腺炎的风险。
8.
Still病
新药申请
图：Cerecor网站
Cerecor公司前不久宣布，FDA已受理其CERC-治疗Still病的研究性新药申请（IND），并现已开放。CERC-是一种高亲和力、全人源性抗IL-18单克隆抗体（mAb）。第一项研究将是一项针对成人Still病的全球性多中心1b期临床试验，计划于年第一季度开始。初步数据预计将在年第二季度公布。Still病是一种罕见严重影响全身的自身炎症性疾病。主要有两种类型：成人起病Still病（AOSD）和系统性青少年特发性关节炎（sJIA）。
白细胞黏附缺陷症II型
FDA已受理其研究性新药申请（IND），以研究CERC-治疗白细胞黏附缺陷症Ⅱ型（LADⅡ）的疗效。该公司计划在年上半年启动CERC-治疗LAD-II（SLC35C1-CDG）的关键性试验，并预计年下半年公布数据。FDA授予CERC-孤儿药资格认定（ODD）和儿科罕见病资格认定（RPDD），因此在新药申请（NDA）获批后，该公司有可能获得优先审评凭证（PRV）。白细胞黏附缺陷症Ⅱ型（LAD-II）是一种以反复细菌感染、严重生长落后和严重智力缺陷为特征的LAD。
PGM1-CDG
磷酸葡萄糖变位酶-1缺乏相关先天性糖基化障碍
Cerecor公司已宣布与先天性糖基化障碍前沿联盟（FCDGC）合作进行一项前瞻性关键试验，评估CERC-治疗磷酸葡萄糖变位酶-1缺乏相关先天性糖基化障碍（PGM1-CDG）患者的安全性和有效性。本试验将研究CERC-在PGM1-CDG患者中的安全性、耐受性和疗效，大约10名患者接受每日治疗剂量的CERC-。CDGs是由糖基化缺陷引起的一组罕见遗传性代谢疾病，表现出广泛的临床症状，包括凝血障碍、肝病、肌病、低血糖、蛋白丢失性肠病和细胞计数减少。
9.
庞贝病
开始滚动申报生物制品许可证申请
图：AmicusTherapeutics网站
AmicusTherapeutics已宣布开始向FDA滚动提交AT-GAA的生物制品许可证申请（BLA），AT-GAA是其治疗晚发性庞贝病（LOPD）的研究性双组分疗法。滚动提交允许公司向FDA提交部分完成的申请，而不是等到BLA的每个部分都完成后才提交完整申请供审评。去年早些时候，FDA准许Amicus滚动提交BLA。
FDA先前根据1/2期临床研究的临床疗效结果，包括6分钟步行距离的改善，以及与治疗患者自然病史的比较，授予AT-GAA治疗LOPD的突破性疗法资格认定。AT-GAA在LOPD中的全球3期临床研究的数据有望在年第一季度公布。一项全球1/2期研究（ATB-02）目前正在进行中，以评估AT-GAA的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
10.
进行性骨化性肌炎
1期阳性结果
图：BioCrystPharmaceuticals网站
BioCryst制药公司前不久宣布，在BCX的一期临床试验中，所有研究剂量均是安全的且耐受性良好的，线性和剂量比例暴露支持每日一次给药。BCX是一种口服激活素受体样激酶-2（ALK-2）抑制剂，由BioCryst发现并开发，用于治疗进行性骨化性肌炎（FOP）。
FOP是一种非常罕见的严重致残性疾病，其特征是正常骨骼外的不规则骨形成，也称为异位骨化（HO）。HO可发生在肌肉、肌腱和软组织中。随着时间的推移，FOP患者会被这种不规则骨化的束缚，活动受限，关节融合，导致畸形和过早死亡。目前没有获批治疗FOP的方法。
11.
原发免疫性血小板减少症
获肯定意见
瑞典Sobi公司前不久宣布，EMA人用药品委员会（CHMP）建议批准Doptelet?（avatrombopag）治疗对其他治疗（如皮质类固醇、免疫球蛋白）无效的成人原发性慢性免疫性血小板减少症（ITP）。该意见现已提交至欧盟委员会，等待最终决定。
9年6月，Doptelet被FDA批准用于治疗对先前治疗反应不足的慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的血小板减少症。慢性ITP是一种罕见的自身免疫性出血性疾病，其特点是血小板数量少。成人原发性ITP的发病率为每年3.3/10万，患病率为9.5/10万。
12.
格林-巴利综合征
2/3期临床研究
图：Anexon网站
Anexon前不久宣布，在治疗格林-巴利综合征（GBS）的全长单克隆抗体ANX的2/3期临床研究中，患者已开始给药。GBS是一种罕见的、急性的、抗体介导的自身免疫性疾病，可影响周围神经系统，并可导致急性瘫痪和/或永久性神经功能丧失。目前在美国还没有批准治疗GBS的方法。ANX已获得治疗GBS的快速通道和孤儿药资格认定。
这项随机、安慰剂对照的2/3期试验旨在评估ANX在改善GBS患者残疾方面的疗效。除此研究外，Annexon还参与了一项全球GBS药物相互作用（DDI）试验，评估ANX联合IVIg对GBS患者的安全性和潜在药代动力学影响。GBSDDI试验数据预计年初公布。
13.
先天性强直性肌营养不良
关键性临床试验
图：AMOPharma网站
AMO制药公司最近宣布启动REACH-CDM临床试验，这是一项关键性临床研究，旨在评估AMO-02（该公司的双重作用研究性mRNA调节/GSK3?激酶抑制剂）治疗先天性强直性肌营养不良（CDM1）的疗效和安全性。在成功完成与FDA就临床试验方案修正（解决与执行COVID-19疫情带来研究相关潜在问题，且是加拿大卫生部批准修订后的研究方案）的讨论之后，开始了该研究。
AMO-02（tideglusib）正在开发用于治疗先天性强直性肌营养不良，并有可能用于其他中枢神经系统，神经肌肉和其他罕见适应症。AM0-02是一种临床阶段研究药物，用于治疗严重类型的先天性强直性肌营养不良，如DM1或Steinert病。
14.
肝豆状核变性
孤儿药资格认定
Ultragenyx制药公司前不久宣布，FDA授予UX孤儿药资格认定，用于治疗肝豆状核变性，这是一种罕见代谢疾病。“UX旨在通过恢复肝脏中正常的铜代谢，直接解决疾病的根本原因。通过纠正铜的运输和去除，这种一次性治疗有可能更好地解决这种疾病的许多严重影响，并改善患者的生活。”Ultragenyx基因治疗开发部门首席医疗官EricCrombez博士说。
肝豆状核变性是一种罕见的遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起，导致ATP7B（一种转运铜的蛋白质）产生不足。这种铜结合蛋白功能的丧失导致铜在肝脏和其他组织中积聚，尤其是在中枢神经系统。
15.
骨髓增生异常综合征
3期试验
图：ApreaTherapeutics网站
ApreaTherapeutics前不久公布其3期临床试验的主要数据结果，该试验评估了eprenetapopt联合阿扎胞苷（AZA）与单独使用AZA治疗TP53突变型骨髓增生异常综合征（MDS）的安全性和有效性。试验未达到预定的完全缓解率（CR）主要终点。在这个数据切割处对主要终点的分析表明，与单独接受AZA的对照组相比，接受eprenetapopt联合AZA的实验组的CR率更高，但没有达到统计学意义。
Aprea的首席医疗官EyalAttar博士说：“虽然我们对结果没有达到统计学意义感到失望，但我们仍然相信eprenetapopt可以为TP53突变型恶性肿瘤患者提供临床益处。随着数据的成熟，我们将继续分析数据，并跟踪仍在接受研究治疗的患者。我们的其他临床试验仍在继续进行，我们仍致力于临床开发计划。”
16.
Phelan-McDermid综合征等
孤儿药资格认定申请
图：NeurenPharmaceuticals网站
Neuren制药公司已收到EMA的通知，对Phelan-McDermid综合征、Angelman综合征和Pitt-Hopkins综合征中提交的NNZ-所有三个孤儿药资格认定申请均给与肯定意见。根据孤儿药程序时间表，欧盟委员会将于1月给出最终决定。
Neuren计划在年开始对Phelan-McDermid综合征、Angelman综合征和Pitt-Hopkins综合征患者进行2期试验，以确认NNZ-在解决这三种严重儿童疾病的未满足需求方面的潜力。
17.
戈谢病、法布雷病和胱氨酸病
扩大基因疗法产品线
图：AVROBIO网站
AVROBIO前不久公布了其在戈谢病1型、法布雷病和胱氨酸病的临床项目中最新阳性数据，进一步加强了体外慢病毒基因治疗溶酶体疾病的潜力。此外，AVROBIO正在进一步扩大其溶酶体疾病产品管线，其中包括推出戈谢病3型新项目，该新项目与最近宣布的黏多糖贮积症2型项目一起的六个项目组成协同组合，旨在预防、阻止或逆转遗传病。
“随着公司发展进入下一阶段，我们正在扩大溶酶体疾病的产品管线，推出一项戈谢病3型的新项目，并计划明年完成首位黏多糖贮积症2型患者提供药物。我们希望成为第一个对所有六种适应症都能进入临床的慢病毒基因疗法——在某些情况下，我们也是第一个在临床上接受任何类型的研究性基因疗法。”MacKay补充道，“由于COVID-19的放缓而带来的临床试验注册势头，我们预计本季度在临床试验中给药、招募或5名患者同意，并到年底实现累计给药30名患者。”
18.
成骨不全症
合作与许可协议
Ultragenyx制药公司和MereoBioPharma集团前不久宣布一项setrusumab的许可和合作协议，Setrusumab是一种研究性抗硬化蛋白的全人类单克隆抗体，在成骨不全症（OI）动物模型中显示出改善骨生成和密度的能力，从而提高骨强度。
Mereo进行的setrusumab2b期研究数据显示，成年OI患者的骨形成、密度和强度呈剂量依赖性增加。OI是一组遗传性疾病，包括Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型，其中约85-90%是由COL1A1或COL1A2基因突变引起的，导致正常胶原蛋白或结构异常的胶原蛋白数量减少，骨代谢改变。
19.
天使综合征
1/2期数据
GeneTx生物治疗公司和Ultragenyx制药公司合作开发鞘内给药GTX-，这是一种治疗天使综合征的研究性疗法，该公司前不久已展示GTX-1/2期研究的数据，介绍了GTX-靶向治疗天使综合征的科学依据，以及关于EEG和其他终点的其他支持性临床数据，还有安全事件的进一步描述。其他非临床研究数据包括，与人类研究中的剂量相比，低重复剂量下显示出的显著沉默活性以及高剂量下的慢性非临床安全性数据。
天使综合征是一种罕见的神经遗传性疾病，由UBE3A基因的母系遗传等位基因功能丧失引起。天使综合征的母体特异性遗传模式是由于中枢神经系统神经元中UBE3A的基因组印记，这是一种自然发生的现象，其中母体UBE3A等位基因表达而父系UBE3A不表达。
20.
WHIM综合征
儿科罕见病资格认定
X4制药公司已宣布，从FDA获得儿科罕见病（RPD）资格认定，其主要资产mavorixafor，用于治疗WHIM（疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓增生）综合征，这是一种罕见的遗传性原发性免疫缺陷病，由CXCR4受体基因突变引起。目前，Mavorixafor正在一项全球关键性3期临床试验4WHIM中进行研究，该试验用于治疗12岁及以上的WHIM综合征患者。
该试验旨在评估mavorixafor在基因确诊WHIM患者中的安全性和有效性，预计将在大约20个国家招募28名受试者，随后将进行开放标签扩展试验。3期的结果预计在年公布。
参考来源：
1.
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