TrendsCancerRNA结合
文章题目
RNA-BindingProteinsinCancer:OldPlayersandNewActors
中文题目
RNA结合蛋白在癌症中的作用
期刊名
TrendsinCancer,IF:8.
作者
BrunoPereira,MarcBillaud,andRaquelAlmeida
发表时间
年文章摘要
RNA结合蛋白（RBPs）是转录后事件的关键参与者。它们的RNA结合结构域的多功能性与结构灵活性的结合使得RBP能够控制大量转录物的代谢。RBP-RNA网络活动中的扰动与癌症发展有因果关系，但描述这些贡献的合理框架仍然是分散的。作者在此review了RBP调节多种癌症特征的证据，强调了其功能的多样性，评估了癌症中RBP研究在未来的趋势。
文章结果
RBP：癌症的重要参与者
癌症是一种复杂且异质性的疾病。过去20年发现，肿瘤细胞通过劫持转录后调控可以调控蛋白表达水平从而使其更好的适应微环境。
目前确定的人类RBP大约有个，占所有蛋白质编码基因的约7.5％。RBP几乎涉及该转录后调控层的所有步骤，它们与其他蛋白质以及编码和非编码RNA建立高度动态的相互作用，产生称为核糖核蛋白复合物的功能单元（RNP），调节RNA剪接、多腺苷酸化、稳定性、定位、翻译、和退化。现在已经清楚，RBP在不同的癌症类型中失调，从而影响癌蛋白和肿瘤抑制蛋白的表达和功能。因此，破译RBP与其癌症相关RNA靶标之间错综复杂的相互作用网络将提供对肿瘤生物学的更好理解，并可能揭示新的癌症治疗目标。
癌症中RBP的失调表达和活性
一些研究已经证明RBP在癌症中相对于邻近的正常组织异常表达，并且这种表达与患者预后相关。虽然从这些研究中可以明显看出，RBPmRNA表达水平的变化很小，然而由于RBP在不同的转录后步骤中控制多个靶标，表达或活性的微小变化可能导致下游调节网络的大规模破坏。在癌细胞中已经鉴定了调控RBP表达及活性的各种机制，包括基因组改变，转录和转录后调控以及翻译后修饰（PTM）。
基因组改变是癌细胞的普遍特征，似乎对癌症中的RBP失调具有微小贡献。最近一项针对11种实体肿瘤类型的研究显示，只有约15％的RBP含有影响蛋白质序列的突变。然而，关于编码剪接体复合物（spliceosome）组分的基因中的体细胞杂合突变，情况是明确的。剪接体是一个参与剪接的大型RNP复合体，从前体信使RNA（pre-mRNAs）中去除非编码内含子。剪接体基因的突变与骨髓增生异常综合征的发展有因果关系，骨髓增生异常综合征是一种常常引起急性髓性白血病的造血系统疾病。涉及含有RBP基因座的基因组区域的拷贝数变异是经常性的。在这种情况下，基因扩增比基因丢失更频繁，并且与RBP的上调表达有很强的相关性。
多项体外研究已将已知的癌症驱动因素与RBP失调联系起来。例如，致癌转录因子MYC上调胶质瘤中异质核核糖核蛋白（hnRNP）A1和hnRNPA2的mRNA表达。这些hnRNP促进了参与糖酵解转换的丙酮酸激酶M同种型2（PKM2）的合成，这是Warburg效应的基础。PI3K/AKT/NF-kB信号通路激活Hu-antigenR（HuR）在胃癌细胞中的转录，增强细胞生长和对凋亡应激的抗性。ZEB1蛋白，一种上皮-间质转化（EMT）特异性转录因子，直接抑制上皮剪接调节蛋白1的mRNA表达（ESRP1）.
非编码RNA甚至其他RBP的转录后调控是调控癌症中RBP表达的另一种机制。例如，miR-a和miR-拮抗HuR蛋白的表达，显着降低乳腺癌，宫颈癌，结肠癌和卵巢癌细胞的增殖。这种相关性具有临床相关性，因为相对于健康组织，在卵巢癌，肺癌和肾癌样本中观察到高HuR蛋白水平和显着降低的miR-表达。DICER1本身受到肺癌细胞系中let-7miRNA家族成员以及乳腺癌细胞中miR-和miR-的抑制作用，减弱miRNA生物合成并导致小鼠模型中的转移。这种机制也可以在临床环境中找到，因为miR-/水平升高，因此DICER1蛋白表达降低与一组乳腺癌患者的转移相关。这种负反馈循环证实了这样一种观念，即miRNA丰度的全局性减少是人类癌症的一个特征，在致癌过程中具有致病作用。
最后，癌症中RBP功能的失调不仅由于基因表达改变，而且还因为蛋白质活性的改变。有充分证据表明，RBP受到各种PTM的影响，包括乙酰化，磷酸化，甲基化和泛素化。PTM改变RBP结合特性，功能或亚细胞定位。值得注意的是，RBP中的RNA结合元件是PTM的热点，使得这些修饰可能是癌症中RBP功能障碍的主要机制之一。
RBP在癌细胞中作用的分子机制
RBP通过广泛的机制起作用，包括可变剪接，多腺苷酸化，稳定性，亚细胞定位和翻译，它们在癌症中的作用反映了这种功能多样性（图1）。
可变剪接
对可变剪接的正常模式的破坏是癌细胞中的常见特征，并且主要归因于改变的RBP功能。hnRNPs和富含丝氨酸/精氨酸（SR）的蛋白是剪接体识别的剪接位点选择的主要调节因子。hnRNPs和SRs在多种癌症中都失调，强调了剪接在肿瘤进展中的作用。构成剪接机制核心的蛋白质与额外的RBP结合形成复合物，这些复合物决定了组织和肿瘤特异性剪接事件。取决于RBP结合位点相对于受调节的外显子的位置，这些蛋白质可以在各种情况下与剪接体活性协同或拮抗。
STAR家族成员Quaking（QKI）是肺癌中最常被下调的剪接因子之一，并且预后不良。在正常细胞中，QKI通过与核心剪接因子SF1竞争选择性地抑制包含NUMBmRNA外显子12，促进NUMB同种型的表达，其抑制增殖并且充当Notch信号传导途径的负调节物。RBM10是另一种在肺腺癌中频繁下调的可变剪接调节因子，促进NUMBmRNA9号外显子跳跃，导致NUMB同种型的表达也阻断增殖并抑制Notch激活。在胶质瘤中过表达的剪接因子hnRNPA2提供了一系列剪接缺陷和肿瘤发生之间的联系。并且与预后不良有关。hnRNPA2在人胶质母细胞瘤细胞系中的上调与多种可变剪接调控有关，包括CFLARmRNA7号外显子包含，BIN1mRNA外显子12a包含和WWOXmRNA外显子6至8跳跃，导致这些肿瘤抑制蛋白的抗细胞凋亡同种型的合成;另一方面，hnRNPA1上调也导致RONmRNA外显子11跳跃，产生这种酪氨酸激酶受体的致癌剪接型，调节肿瘤细胞的侵袭性和运动性。
可变的聚腺苷酸化
RBP还负责处理大多数真核前mRNA的另一个关键步骤：向3’末尾添加poly（A）尾。有趣的是，poly（A）尾长是一个重要的生物学特征，根据物种和基因功能进化限制在一个确定的大小。与剪接相似，可变多腺苷酸化（APA）使单个基因能够编码在其编码序列或3’非翻译区（3’UTR）中不同的多个转录物。通过改变编码序列，APA可能影响基因编码的蛋白质的功能。通过改变3’UTR长度，APA调节靶mRNA的稳定性，亚细胞定位和翻译效率。因此，毫不奇怪地发现pre-mRNA的差异处理在癌症中经常被改变。
稳定性
真核mRNA的稳定性决定因子除了poly(A)还有5’cap。为了引发降解，RNA这些结构中的任何一个都必须受到损害，或者mRNA必须通过核酸内切酶介导的反应在内部切割。ARE-结合蛋白（AUBP）是这种去稳定化所必需的。癌基因，生长因子及其受体，细胞周期基因和炎症介质似乎在这些含有ARE的转录物中过量表达，这表明mRNA稳定性在癌发生中的重要作用。例如，HuR在多种癌症类型中过表达，增强了编码细胞周期调节因子的几种含有ARE的mRNA的稳定性，即CCNA1，CCNB1，CCND1和CCNE1，从而有助于增加癌细胞的增殖。
亚细胞定位
RBP还通过与位于3’UTR中的序列结合而在mRNA的细胞内定位中起主要作用，通常使多亚基复合物的组装成核，所述多亚基复合物将转录物连接至细胞骨架分子马达，其又将RNP发送至特定的亚细胞地址。这种机制是细胞极性建立和维持的关键，并且在癌症中经常发生改变。最好的例子是胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白1（IGF2BP1或IMP1），它是保守的VICKZRBPs家族的成员。IMP1促进ACTB转录物转运至极化细胞的富含肌动蛋白的突起，例如迁移的成纤维细胞和神经元。
翻译
翻译过程错综复杂，涉及三个协调事件：启动，延长和终止。在启动步骤中控制大多数mRNA的翻译，其中包括5’cap结合复合物eIF4F和poly（A）结合蛋白（PABP）的RBP是诱导mRNA环化和翻译所必需的。通过核糖体加载激活。癌症中几乎所有主要的致癌信号传导途径，如PI3K/AKT/mTOR，RAS/MAPK和Wnt/b-连环蛋白，都会导致翻译失调。在eIF4F复合物成分中，eIF4E通常在不同肿瘤类型中过表达，这与预后不良相关。
总之，这些研究突出了RBP用于微调癌症中基因表达的一系列机制。在大多数情况下，一个RBP调节特定转录后层内的一组靶标。在许多其他方面，RBP/RBP或RBP/非编码RNA组合调节单个转录物，其取决于协同和/或拮抗相互作用，可产生不同的结果。所有这些控制事件可以彼此独立地行动或者在空间和时间上高度协调。
通过RBP调节癌症表型
RBP几乎涉及导致肿瘤发展的每个过程。RBP在癌症中的影响包括持续增殖能力，细胞死亡逃避和入侵。
持续扩散
与癌症相关的大多数RBP调节细胞增殖。其中一个最好的研究样本是LIN28家族的RPP，其中包括通常以其在发育过程中的作用而闻名的LIN28A和LIN28B。经过基因工程改造的过表达LIN28B的几种小鼠模型可以形成淋巴瘤，成神经细胞瘤和生长和结肠癌。LIN28蛋白的异常活性在几种恶性肿瘤中发现，并且与低分化和高侵袭性肿瘤相关。该家族的RBPs主要通过协调阻断let-7家族miRNA的多个成员的生物发生以及随后对let-7靶标的去阻遏，其中包括促进细胞周期的基因HMGA2，KRAS和MYC。
逃避细胞死亡
程序性细胞死亡是抵抗癌症发展的天然屏障。遗传改变占BCL2抗凋亡家族成员的大部分扰动功能，但研究也证明了mRNA稳定化的转录后调节。例如SAM68在BCLX选择性剪接的调节中起作用，并且Src样激酶对SAM68的磷酸化在癌细胞中从促凋亡转变为抗凋亡。了解哪些RBP影响细胞凋亡过程提供了通过将平衡转向促凋亡变体的产生来恢复癌细胞对化学治疗药物的抗性的机会。
侵入
RBP介导与癌细胞中改变的上皮细胞形态，极性和运动相关的不同转录后事件。例如，ESRP1和ESRP2蛋白是上皮细胞类型特异性mRNA剪接程序的主要协调者。敲除这些蛋白质引起细胞形态的变化，从鹅卵石样到纺锤形，并增强乳腺上皮透明细胞肾癌，头颈部鳞状细胞癌和胰腺的运动性。另一个与细胞迁移和侵袭性表型相关的RBP通过调节剪接事件来控制KH型染色体蛋白（KHSRP）.KHSRP在脑癌，乳腺癌，肝癌和肺癌中表达。通过影响靶向编码EMT因子的转录物的特定miRNA的成熟过程，以及与包括CD44和FGFR2的细胞粘附和运动相关的一组前mRNA的可变剪接，KHSRP似乎是维持乳腺细胞的上皮基因表达特征所必需的从而抑制入侵。EMT被认为是癌细胞传播和转移的中心机制。因此，设计可能干扰编码参与这些过程的蛋白质的转录物的可变剪接或翻译的分子机制可能代表一种新的治疗方法。
结束语
在过去十年中，我们对癌症转录后调控的了解有所增加，尤其是在发现非编码RNA的意外多样性的情况下。这一进展再次引起了人们对参与RNA代谢的分子参与者的兴趣，即RBPs。到目前为止，即使是有限数量的癌症相关RBP的详细描述也清楚地强调了它们在这种疾病中的重要性。尽管如此，关于癌症生物学中RBP效应仍有待发现。一般而言，RBP通过机械多样化参与多个癌症标志，表明RBP建立了高度复杂的调节网络，同时协调多种癌症特征。这些网络的干扰似乎与其他原发性致癌物质相互配合，加速进展并增加侵袭性。可获得的数据支持RBP主要通过改变各种与癌症相关的下游靶标在致癌事件发生后影响癌症发展的观点，从而通过“涟漪效应”放大初始转化命中的表型后果。在这种情况下，RBP主要作为致癌驱动突变的放大器。
图1.癌症中转录后调节的RNA结合蛋白（RBP）机制
基于正文中提供的一些实例描述了参与不同细胞癌过程的RBP介导的转录后调节步骤的多样性。选择性剪接：在正常细胞中，QKI识别NUMB前mRNA中的特定序列，并通过与SRSF1竞争促进NUMB外显子12跳跃。在癌细胞中，QKI经常被下调，导致NUMBmRNA同种型的表达，外显子12编码能够激活Notch途径和细胞增殖的蛋白质。聚腺苷酸化：CPEB4在癌细胞中过表达并诱导聚（A）尾伸长和TPA转录物的翻译活化，其支持肿瘤生长，侵袭和血管形成。mRNA稳定性：由富含AU的元件（ARE）结合蛋白（AUBP）介导的转录物稳定性。在存在非特异性AUBP如HuR的情况下，抗凋亡的含BCL2ARE的mRNA被稳定，诱导存活。在其缺失的情况下，转录不稳定并通过涉及脱腺苷化[poly（A）尾部缩短]的过程进行靶向衰变。mRNA亚细胞定位：IMP1蛋白识别b-肌动蛋白mRNA的3’UTR中的特定序列，控制其在极化细胞中的转运和随后的翻译。在正常条件下，IMP1与细胞核中的b-肌动蛋白mRNA结合并输出到细胞质中。核糖核蛋白复合物与细胞质中的运动蛋白结合，并沿着细胞骨架运输到外周。
表格：已经报道的和癌症相关的RBP
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