Noonan综合征努南综合征NS
Noonan综合征是一种可由不同的基因突变所致的具有相似临床表现的常见的常染色体显性遗传疾病，新生儿发病率约为1:～活产儿，人类孟德尔遗传（MIM）编号。
典型临床表现
疾病特征为特征性面容、矮小症、先天性心脏缺陷（如肺动脉瓣狭窄和肥厚型心肌病等）、轻中度发育迟缓/学习障碍、骨骼畸形（如漏斗胸、脊柱侧凸等）、隐睾以及易患骨髓增生性疾病。
虽然Noonan综合征完全外显，但其临床表现变异性较高。
致病基因
主要为丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路（RAS-mitogen-activatedproteinkinase,RAS-MAPK）代谢通路上的基因PPTPN11、SOS1、RAF1、BRAF、KRAS、NRAS、SHOC2和CBL。以上基因的编码产物参与RAS-MAPK信号通路的转导
发病机制
NS发病与RAS-MAPK的信号上调相关。
该通路存在于大多数细胞内，将生长因子、激素等细胞外信号转导至细胞内，促进细胞的增殖、分化、代谢等。当细胞膜表面受体与激素等刺激信号分子结合后，生长因子受体结合蛋白2（GRB2）募集，与鸟苷酸交换因子（SOS1）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11（PTPN11）形成复合体，使GDP-RAS转化为具有活性的GTP-RAS，活化的RAS蛋白通过一系列的磷酸化反应引起RAF-MEK-ERK信号级联反应，最终ERK信号分子进入细胞核内调节相关基因的转录并对刺激信号作出反应。
RAS-MAPK信号转导途径
图中显示了影响神经-心-面部-皮肤综合症(neuro-cardio-facial-cutaneoussyndrome)的基因。灰色的双椭圆形代表与配体结合的通用二聚化细胞表面受体。CFCS，心-面部-皮肤综合征(cardio-facio-cutaneoussyndrome)；CS：Costello综合症；LS，LEOPARD综合征；NF1，1型神经纤维瘤病；NFLS，1型神经纤维瘤病综合征（也称为Legius综合征）；NFNS，神经纤维瘤病-努南综合征；NS，Noonan综合征；NS/LAH，类似Noonan的综合症，毛发稀疏。
临床表现
一名患有Noonan综合征的12岁女孩。典型的蹼颈。肋骨畸形的双重结构曲线。
Noonan综合征的诊断标准
以临床表现为主；仍采用年荷兰学者提出的诊断标准。若存在典型特殊面容，还需满足2A~6A中的1条或2B~6B中的2条标准；若面容特殊但不典型，则需满足2A~6A中的2条或2B~6B中的3条标准：
Noonan综合征的诊断标准
1.面部特征包括眼睛间距宽，眼睛浅色，耳朵低，颈部短，下颚小。
2.心脏问题可能包括肺动脉瓣狭窄。
高达85％的NS患者存在以下心脏缺陷之一：
肺动脉瓣狭窄（50-60％）室间隔缺损：心房（10-25％）或心室（5-20％）肥厚型心肌病（12-35％）
3.胸骨可能突出或沉没，而脊柱可能会异常弯曲。
NS的并发症可能包括白血病。
特 征
A（主要标准）
B（次要标准）
面容
典型的特殊面容
特殊面容
心脏
PVS、HCM，NS典型的心电图改变
其他心脏缺陷
身高
小于同年龄同性别儿第3百分位
小于同年龄同性别儿第10百分位
胸廓
鸡胸、漏斗胸
胸廓宽
家族史
一级亲属确诊NS
一级亲属疑似NS
其他
同时存在智力落后、隐睾、淋巴管发育异常
存在以下之一：智力落后、隐睾、淋巴管发育异常
诊断鉴别
1）Turner综合征：与NS的相似之处是新生儿期的淋巴性水肿、矮小、面部黑痣、颈蹼、先天性心脏病、肘外翻和泌尿系统畸形等，染色体核型分析可确诊。
2）Cardio-facio-cutaneous（CFC）综合征：与NS的相似之处是眼距宽、眼外角下斜、内眦赘皮、上睑下垂、矮小、先天性心脏病等；而CFC患者面容更丑陋，喂养困难更严重，眉毛和睫毛稀少，鱼鳞样皮肤，智力落后更普遍等。致病基因包括BRAF（75%-80%）、MEK1、MEK2（10%~15%）和KRAS（5%）。3）Cardio-facio-cutaneous（CFC）综合征：与NS的相似之处是眼距宽、眼外角下斜、内眦赘皮、上睑下垂、矮小、先天性心脏病等；而CFC患者面容更丑陋，喂养困难更严重，眉毛和睫毛稀少，鱼鳞样皮肤，智力落后更普遍等。致病基因包括BRAF（75%-80%）、MEK1、MEK2（10%~15%）和KRAS（5%）。
4）Costello综合征：与NS的相似之处是上睑下垂。鼻梁宽、眼外角下斜、上睑下垂、心肌肥厚、胸骨畸形等；不同之处为Costello综合征患者皮肤明显松弛，手足掌纹明显深深，面部或者肛周可有乳头状瘤，随年龄增大，腹腔实质性脏器和输尿管恶性肿瘤发生率增加。致病基因是HRAS基因。
5）其他RAS病，特别是：
科斯特洛综合症Legius综合症具有多种Lentigines的Noonan综合征，称为LEOPARD综合征，是由PTPN11突变引起的相关疾病，其催化失活。心肌营养综合征，一种相关疾病，也影响编码Ras/MAP激酶途径元件的基因。
治疗
对症为主。没有治愈方法。长期预后结果通常取决于心脏病的严重程度。
1.肺动脉瓣狭窄患者可根据狭窄程度，选择定期随访、介入治疗或外科手术。肺动脉瓣狭窄多为发育不良型，球囊扩张术后容易出现再狭窄，65%的患者需2次经皮球囊肺动脉瓣膜扩张术；
2.合并肥厚型心肌病患者病情轻重和预后差异很大，部分患者病情进展较快而早期死亡，而约17%伴有肥厚型心肌病的NS婴幼儿，心肌肥厚可自行缓解。除定期随访外，可采用β受体阻滞剂等药物治疗，或通过外科手术切除肥厚肌肉缓解流出道梗阻。
3.年美国FDA推荐伴有身材矮小的NS患者可给予重组人生长激素（rhGH）治疗。美国国家生长协作研究资料表明，rhGH可显著改善NS儿童成年后身高，男性平均增加（10.9±4.9）cm，女性增加（9.2±4.0）cm。rhGH疗效与治疗时间及基因型有关，接受rhGH治疗越早，效果越好，携带PTPN11突变者治疗效果差于无此突变患者，可能与突变导致的GH抵抗相关。rhGH治疗一般不会对心脏结构、功能产生影响或引起糖代谢异常，但部分研究发现RAF1基因CR2功能域突变携带者出现左心室肥厚。目前，国内也推荐rhGH用于治疗伴有矮小身材的NS患者。
4.建议进行神经心理学测试，以找到优势和挑战，以量身定制学校和职业所需的支持。学龄儿童有时需要教育定制，例如个性化教育计划。
5.语言治疗，如果出现语音和发音问题6.粗大和精细运动延迟的物理治疗和职业治疗
7.低血压和运动困难经常影响手写。减少手写需求的住宿将提高性能并节省长期手部功能。
预测
年的一项研究对名患者进行了平均12年（平均年龄25.3岁，范围12-71）。在随访期间没有患者死亡，但有几位需要医疗干预。男性和女性的平均最终身高分别为和厘米，比正常人低约2个标准差。
麻醉风险
少数患有Noonan综合征的人会发生恶性高热，但NS与MH无关。只有King-Denborough综合征和中心核心疾病与MH有关。King-Denborough综合征与位于编码兰尼碱受体的基因附近的19号染色体上的突变有关，而NS与12号染色体上的突变有关。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇转载请注明：http://www.0312buy.com/jbzd/22932.html
