急性白血病

AL是造血干祖细胞的恶性克隆性疾病,发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并抑制正常造血，可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。

分类

对AL,目前临床并行使用法英美(FAB)分型和世界卫生组织(WHO)分型。AL的FAB分型如下。

(一)AML的FAB分型

M0(急性髓细胞白血病微分化型，minimallydifferentiatedAML):骨髓原始细胞30%,无嗜天青颗粒及Auer小体,核仁明显,光镜下髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞3%;在电镜下,MPO阳性;CD33或CD13等髓系抗原可呈阳性,淋系抗原通常为阴性。血小板抗原阴性。

M1(急性粒细胞白血病未分化型,AMLwithoutmaturation):原粒细胞(I型+I型,原粒细胞质中无颗粒为I型,出现少数颗粒为I型)占骨髓非红系有核细胞(NEC,指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数)的90%以上，其中至少3%以上细胞为MPO阳性。

M2(急性粒细胞白血病部分分化型,AMLwithmaturation):原粒细胞占骨髓NEC的30%~89%,其他粒细胞≥10%,单核细胞20%。

M3(急性早幼粒细胞白血病,acutepromyelocyticleukemia,APL):骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主,此类细胞在NEC中≥30%。

M4(急性粒-单核细胞白血病,acutemyelomonocyticleukemia,AMMoL):骨髓中原始细胞占NEC的30%以上,各阶段粒细胞≥20%,各阶段单核细胞≥20%。

M4Eo(AMLwitheosinophilia):除上述M4型各特点外,嗜酸性粒细胞在NEC中≥5%。

M5(急性单核细胞白血病,acutemonocyticleukemia,AMoL):骨髓NEC中原单核、幼单核≥30%,且原单核、幼单核及单核细胞≥80%。如果原单核细胞≥80%为Ms.,80%为Ms。

M6(红白血病,erythroleukemia,EL):骨髓中幼红细胞≥50%,NEC中原始细胞(I型+II型)≥30%。

M7(急性巨核细胞白血病，acutemegakaryoblasticleukemia,AMeL):骨髓中原始巨核细胞≥30%。血小板抗原阳性,血小板过氧化酶阳性。

(二)ALL的FAB分型

L1:原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径≤l2μm)为主。

L2:原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径12μm)为主。

L3,(Burkitt型):原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较--致,细胞内有明显空泡，胞质嗜碱性,染色深。

临床表现

AL起病急缓不一。急者可以是突然高热,类似“感冒”,也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白皮肤紫癜,月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。

(一)正常骨髓造血功能受抑制表现

1.贫血部分患者因病程短，可无贫血。半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者。

2.发热半数患者以发热为早期表现。可低热，亦可高达39~40°C以上，伴有畏寒、出汗等。虽然白血病本身可以发热,但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各个部位,以口腔炎、牙龈炎咽峽炎最常见，可发生溃疡或坏死;肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可有血液感染。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、硝酸盐不动杆菌等;革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌等。长期应用抗生素及粒细胞缺乏者,可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。因患者伴有免疫功能缺陷,可发生病毒感染,如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺孢子菌病。

3.出血以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL易并发凝血异常而出现全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛呕吐、瞳孔大小不对称,甚至昏迷、死亡。有资料表明AL死于出血者占62.24%,其中87%为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。

(二)白血病细胞增殖浸润的表现

1.淋巴结和肝脾肿大淋巴结肿大以ALL较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T-ALL。肝脾肿大多为轻至中度,除CML急性变外，巨脾罕见。

2.骨骼和关节常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛,尤以儿童多见。发生骨髓坏死时,可引起骨骼剧痛。

3.眼部部分AML可伴粒细胞肉瘤,或称绿色瘤(chloroma),常累及骨膜,以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。

4.口腔和皮肤AL尤其是M4和M5,由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀;皮肤可出现蓝灰色斑丘疹,局部皮肤隆起、变硬,呈紫蓝色结节。

5.中枢神经系统是白血病最常见的髓外浸润部位。多数化疗药物难以通过血脑屏障,不能有效杀灭隐藏在中枢神经系统的白血病细胞,因而引起中枢神经系统白血病(CNSL)。轻者表现为头痛头晕,重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。CNSL可发生在疾病各个时期,尤其是治疗后缓解期，以ALL最常见,儿童尤甚,其次为M4.M5,和M2。

6.睾丸多为一侧睾丸无痛性肿大,另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的部位。

此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。

实验室检查

(一)血象

大多数患者白细胞增多,10x/L者称为白细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少,低者可1.0x/L,称为白细胞不增多性白血病。血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞,但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。患者常有不同程度的正常细胞性贫血,少数患者血片上红细胞大小不等,可找到幼红细胞。约50%的患者血小板低于60x/L,晚期血小板往往极度减少。

(二)骨髓象

是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB分型将原始细胞≥骨髓有核细胞(ANC)的30%定义为AL的诊断标准,WHO分型则将这一比例下降至≥20%,并提出原始细胞比例20%但伴有t(15;17)、t(8;21)或inv(16)/t(16;16)者亦应诊断为AML。多数AL骨髓象有核细胞显著增生,以原始细胞为主;少数AL骨髓象增生低下,称为低增生性AL。

(三)细胞化学

主要用于协助形态鉴别各类白血病。常见白血病的细胞化学反应见表6-9-1。

(四)免疫学

根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其来源。造血干/祖细胞表达CD34,APL细胞通常表达CD13、CD33和CD,不表达HLA-DR和CD34,还可表达CD9。其他常用的免疫分型标志见表6-9-2。急性混合细胞白血病包括急性双表型(白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原)和双克隆(两群来源于各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋系抗原)白血病,其髓系和一个淋系积分均2(表6-9-2)。

(五)染色体和分子生物学

白血病常伴有特异的染色体和基因改变。例如9%的M3有t(15;17)(q22;q12),该易位使15号染色体上的PML(早幼粒白血病基因)与17号染色体上RARA(维A酸受体基因)形成PML-RARA融合基因。这是M3发病及用全反式维A酸及砷剂治疗有效的分子基础。AL常见染色体和分子学异常见表6-9-3和表6-9-4。

(六)血液生化改变

血清尿酸浓度增高,特别在化疗期间。尿酸排泄量增加,甚至出现尿酸结晶。患者发生DIC时可出现凝血象异常。血清乳酸脱氢酶(LDH)可增高。

出现CNSL时,脑脊液压力升高，白细胞数增加,蛋白质增多,而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。

诊断和鉴别诊断

根据临床表现、血象和骨髓象特点,诊断白血病一般不难。但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同,治疗方案及预后亦随之改变,故初诊患者应尽力获得全面的MICM资料，以便评价预后,指导治疗,并应注意排除下述疾病。

(一)骨髓增生异常综合征

该病的RAEB型除病态造血外,外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常,易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞小于20%。

(二)某些感染引起的白细胞异常

如传染性单核细胞增多症,血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同,血清中嗜异性抗体效价逐步上升,病程短,可自愈。百日咳传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时,血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常,病程良性。骨髓原幼细胞不增多。

(三)巨幼细胞贫血

巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多,幼红细胞PAS反应常为阴性，予以叶酸、VitB12治疗有效。

(四)急性粒细胞缺乏症恢复期

在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。但该病多有明确病因,血小板正常,原幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。短期内骨髓粒细胞成熟恢复正常。

治疗

根据患者的MICM结果及临床特点进行预后危险分层,按照患方意愿、经济能力,选择并设计最佳完整、系统的治疗方案。考虑治疗需要及减少患者反复穿刺的痛苦，建议留置深静脉导管。适合行异基因造血干细胞移植(ll-HSCT)者应抽血做HLA配型。

(一)一般治疗

1.紧急处理高白細胞血症当循环血液中白细胞数x%/L,患者可产生白细胞淤滞(leukostasis)，表现为呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。病理学显示白血病血栓栓塞与出血并存。高白细胞不仅会增加患者早期死亡率,也增加髓外白血病的发病率和复发率。因此当血中白细胞x/L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞(M3型一般不推荐)，同时给以水化和化疗。可根据白血病类型给予相应的方案化疗,也可先用所谓化疗前短期预处理:ALL用地塞米松10mg/m2,静脉注射;AML用羟基脲1.5~2.5g/6h(总量6~10g/d)约36小时，然后进行联合化疗。需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱凝血异常等并发症。

2.防治感染白血病患者常伴有粒细胞减少或缺乏，特别在化疗、放疗后粒细胞缺乏将持续相当长时间，此时患者宜住层流病房或消毒隔离病房。G-CSF可缩短粒细胞缺乏期,用于ALL,老年、强化疗或伴感染的AML。发热应做细菌培养和药敏试验,并迅速进行经验性抗生素治疗。

3.成分输血支持严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞,维持Hb80g/L,但白细胞淤滞时不宜马上输红细胞以免进一步增加血黏度。血小板计数过低会引起出血,需输注单采血小板悬液。为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应,输血时可采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。为预防输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD),输血前应将含细胞成分的血液辐照25~30Gy,以灭活其中的淋巴细胞。

4.防治高尿酸血症肾病由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚,血清和尿中尿酸浓度增高,积聚在肾小管,引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励患者多饮水。最好24小时持续静脉补液,使每小时尿量m/m2并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇每次mg,每日3次，以抑制尿酸合成。少数患者对别嘌醇会出现严重皮肤过敏，应予注意。当惠者出现少尿无尿、肾功能不全时,应按急性肾衰竭处理。

5.维持营养白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗引起患者消化道黏膜炎及功能紊乱时。应注意补充营养,维持水电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。

(二)抗白血病治疗

抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗,主要方法是联合化疗,目标是使患者迅速获得完全缓解(CR)。所谓CR,即白血病的症状和体征消失,外周血中性粒细胞绝对值≥1.5x10%/L,血小板≥x10%/L,白细胞分类中无白血病细胞;骨髓中原始粒Ⅰ型+Ⅱ型(原单+幼单或原淋+幼淋)≤5%,M3型原粒+早幼粒≤5%,无Auer小体，红细胞及巨核细胞系正常;无髓外白血病。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失。

达到CR后进人抗白血病治疗的第二阶段,即缓解后治疗,主要方法为化疗和HSCT。诱导缓解获CR后,体内的白血病细胞由发病时的

,这些残留的白血病细胞称为微小残留病灶(MRD)。必须进步降低MRD,以防止复发、争取长期无病生存(DFS)甚至治愈(DFS持续10年以上)。

1.ALL治疗经过化疗方案的不断优化，目前儿童ALL的长期DFS已经达到80%以上;青少年ALL宜采用儿童方案治疗。随着支持治疗的加强、多药联合和高剂量化疗方案以及HSCT的应用，成人ALL的CR率可达80%~90%,预后亦有很大改善。ALL治疗方案的选择需要考虑患者年龄、ALL亚型、治疗后的MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素。

(1)诱导缓解治疗:长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案是ALL的基础用药。VP方案能使50%的成人ALL获CR,CR期3~8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物(如柔红霉素,DNR)组成DVP方案,CR率可提高至70%以上,但需要警惕蒽环类药物的心脏毒性。DVP再加左旋门冬酰胺酶(L-ASP)即为DVLP方案，是目前ALL常采用的诱导方案。L-ASP可提高患者无病生存(DFS),主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及清蛋白合成减少和过敏反应。在DVLP基础上加用其他药物,包括环磷酰胺(CTX)或阿糖胞苷(Ara-C),可提高部分ALL的CR率和DFS。

(2)缓解后治疗:缓解后的治疗一-般分强化巩固和维持治疗两个阶段。强化巩固治疗主要有化疗和HSCT两种方式，目前化疗多数采用间歇重复原诱导方案,定期给予其他强化方案的治疗。强化治疗时化疗药物剂量宜大,不同种类要交替轮换使用以避免蓄积毒性,如高剂量甲氨喋呤(HDMTX)、Ara-C.6-巯基嘌呤(6-MP)和L-ASP。HDMTX的主要副作用为黏膜炎,肝肾功能损害,故在治疗时需要充分水化、碱化和及时甲酰四氢叶酸钙解救。对于ALL(除成熟B-ALL外)，即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍必须给予维持治疗。口服6-MP和MTX的同时间断给予VP方案化疗是普遍采用的有效维持治疗方案。如未行异基因HSCT,ALL在缓解后的巩固维持治疗一般需持续2~3年,定期检测MRD并根据ALL亚型决定巩固和维持治疗的强度和时间。成熟B-ALL采用含HDCTX和HDMTX的方案反复短程强化治疗,长期DFS率已由过去不足10%达现在的50%以上，且缓解期超过1年者复发率很低，故对其进行维持治疗的价值有限。

“庇护所”白血病的预防是AL治疗必不可少的环节,对ALL尤为重要。CNSL的预防要贯穿于ALL治疗的整个过程。CNSL的防治措施包括颅脊椎照射、鞘内注射化疗药(如MTX、Ara-C、糖皮质激素)和(或)高剂量的全身化疗药(如HDMTX、Ara-C)。颅脊椎照射疗效确切,但其不良反应如认知障碍、继发肿瘤、内分泌受损和神经毒性(如白质脑病)限制了其应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘注化疗预防CNSL发生，而颅脊椎照射仅作为CNSL发生时的挽救治疗。对于舉丸白血病患者,即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。

复发指CR后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞5%(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润,多在CR后两年内发生,以骨髓复发最常见，此时可选择原诱导化疗方案或含HDAra-C的联合方案或者新药进行再诱导治疗。但ALL一旦复发,不管采用何种化疗方案,总的二次缓解期通常短暂,长期生存率低。髓外复发以CNSL最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD,血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时,需行全身化疗。

HSCT对治愈成人ALL至关重要。allo-HSCT可使40%~65%的患者长期存活。主要适应证为:①复发难治ALL;②CR2期ALL;③CR1期高危ALL:如细胞遗传学分析为Ph*、亚二倍体者;MLL基因重排阳性者;WBC≥30x10/L的前B-ALL和WBC≥x10%/L的T-ALL;获CR时间4~6周;CR后在巩固维持治疗期间MRD持续存在或仍不断升高者。

2.AML治疗近年来,由于强化疗、HSCT及有力的支持治疗,60岁以下AML患者的预后有很大改善,约30%~50%的患者可望长期生存。

(1)诱导缓解治疗:①AML(非APL):采用蔥环类药物联合标准剂量Ara-C(即3+7方案)化疗,最常用的是IA方案(I为IDA,即去甲氧柔红霉素)和DA方案,60岁以下患者的总CR率为50%~80%。在好的支持治疗下,DA12mg/(m2.d)的IA方案与DNR90mg/(m2.d)的DA方案均取得较高的CR率。我国学者率先以高三尖杉酯碱(HHT)替代DA或DNR组成的HA方案诱导治疗AML,CR率为60%~65%。HA与DNR、阿克拉霉素(Acla)等蔥环类药物联合组成HAD、HAA等方案,可进一步提高CR率。剂量增加的诱导化疗能提高1疗程CR率和缓解质量,但治疗相关毒性亦随之增加。中、大剂量Ara-c联合蔥环类的方案不能提高CR率,但可延长年轻患者的DFS。1疗程获CR者DFS长,2个标准疗程仍未获CR者提示存在原发耐药,需换化疗方案或行al-HSCT。②APL:多采用全反式维A酸(ATRA)+蒽环类药物。ATRA作用于RARA可诱导带有t(15;17)(q22;q12)/PML-RARA的APL细胞分化成熟，剂量为20~45mg/(m2.d)。小剂量砷剂作用于PML能诱导APL细胞分化,大剂量能诱导其凋亡。ATRA+蒽环类的基础.上加用砷剂(如三氧化二砷，ATO)能缩短达CR时间。不能耐受蒽环类药物者采用ATRA+ATO双诱导。治疗过程中需警惕出现分化综合征(differentialsyndrome),初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生其机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。一旦出现上述任一表现,应给予糖皮质激素治疗，并予吸氧、利尿，可暂停ATRA。除分化综合征外,ATRA的其他不良反应有头痛、颅内压增高、肝功能损害等;ATO的其他不良反应有肝功能损害心电图QT间期延长等。APL合并凝血功能障碍和出血者可输注血小板、新鲜冰冻血浆和冷沉淀。

(2)缓解后治疗:其特点如下:①AML的CNSL发生率不到3%,对初诊WBC≥x10%/L、伴髓外病变、M4./M5、伴t(8;21)或inv(16)的患者,应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次，以进行CNSL筛查。而APL患者CR后至少预防性鞘内用药3次。②AML(非APL)比ALL治疗时间明显缩短。③APL在获得分子学缓解后可采用化疗、ATRA以及砷剂等药物交替维持治疗近2年。

年龄小于60岁的AML患者,根据表6-9-3的危险度分组选择相应的治疗方案。预后不良组首选allo-HSCT;预后良好组(非APL)首选大剂量Ara-C为基础的化疗,复发后再行allo-HSCT;预后中等组，配型相合的allo-HSCT和大剂量Ara-C为主的化疗均可采用。无法行allo-HSCT的预后不良组、部分预后良好组以及预后中等组患者均可考虑行自体HSCT。无法进行危险度分组者参照预后中等组治疗,若初诊时白细胞≥x/L,则按预后不良组治疗。因年龄、并发症等原因无法采用上述治疗者，也可用常规剂量的不同药物组成的化疗方案轮换巩固维持,但仅约10%~15%患者能长期生存。

HDAra-C的最严重并发症是小脑共济失调,发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。

(3)复发和难治AML的治疗:可选用:①无交叉耐药的新药组成联合化疗方案;②中、大剂量阿糖胞苷组成的联合方案;③HSCT;④临床试验:如耐药逆转剂、新的靶向药物、生物治疗等。再诱导达CR后应尽快行HSCT。复发的APL选用ATO+ATRA再诱导,CR后融合基因转阴者行自体HSCT或砷剂(不适合移植者)巩固治疗，融合基因仍阳性者考虑allo-HSCT或临床试验。

3.老年AL的治疗多数大于60岁的AL患者化疗需减量用药,以降低治疗相关死亡率。少数体质好、支持条件佳者可采用类似年轻患者的方案治疗,有HLA相合同胞供体者可行减低剂量预处理的allo-HSCT。由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者,更应强调个体化治疗。

预后

AL若不经特殊治疗,平均生存期仅3个月左右,短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗,不少患者可长期存活。对于ALL,1~9岁且白细胞50x/L并伴有超二倍体或t(12;21)者预后最好,80%以上患者能够获得长期DFS甚至治愈。APL若能避免早期死亡则预后良好,多可治愈。老年、高白细胞的AL预后不良。染色体及一些分子标志能提供独立预后信息(表6-9-3)。继发性AL、复发、多药耐药、需名疗程化疗方能缓解以及合并髓外白血病的AL预后较差。需要指出的是,某些指标的预后意义随治疗方法的改进而变化，如13型B-ALL的预后经有效的强化治疗已大为改观，约50%~60%的成人患者可以长期存活,加用抗CD20单克隆抗体后生存率进一步提高。

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