周一早交班重型先天性粒细

患儿，女，8月。患儿生后至今有反复感染:反复呼吸道感染5次，中耳炎1次，肛周脓肿2次，慢性腹泻3月，皮肤软组织感染2次，不典型化脓性脑膜炎，皮疹1次，生后中性粒细胞波动于0.02-1.03×10^9/L，此次主因“面部、前胸及左手皮疹3天，左眼眶周围肿胀、发热1天”入院。急诊查血常规白细胞数正常，中性粒细胞绝对值0.28×10^9/L。入院时查体：神清，精神反应弱，易激惹，面部、前胸及左手有红色皮疹，部分皮疹有破溃，全身浅表淋巴结未见明显肿大。左眼眶周围红肿，有皮损。心肺腹查体未见异常。诊断：眼眶蜂窝织炎、皮肤软组织感染、败血症？入院后复查血常规中性粒细胞波动于0.37-1.03×10^9/L，皮疹破溃分泌物培养：金黄色葡萄球菌。基因检测回报ELANE基因突变，诊断为重型先天性中性粒细胞减少症1型。

时间：年10月29日

主讲人：张雪住院医师

参加人员：感染内科全体医护

重型先天性粒细胞减少症（severecongenitalneutropenia,SCN）

一、概述

先天性中性粒细胞减少症（congenitalneutropenia，CN）定义指反复多次查中性粒细胞绝对值计数（AbsoluteNeutrophilCount,ANC）持续或周期波动低于正常范围的一类遗传异质性疾病，ANC通常低于0.5×10^9/L，一般在婴幼儿期开始发病，主要表现为外周中性粒细胞绝对值减少，反复发生的严重细菌感染，骨髓粒细胞发育停滞在早/中幼粒阶段和具有向白血病和骨髓增生异常综合征(MDS)转化的高风险。

重型先天性粒细胞减少症（severecongenitalneutropenia,SCN）首先由瑞典Kostmann于年给予详细描述，因此也被称为Kostmann综合征，可为常染色体隐性、显性和X连锁隐性遗传等。慢性重型粒细胞减少症国际登记处（SevereChronicNeutropeniaInternationalRegistry，SCNIR）对SCN给出了明确定义：①出生大于3个月，外周血ANC多次重复查低于0.5×10^9/L；②反复发生细菌感染、发热，且感染处多无化脓灶等临床表现；③粒系增生轻度低下，不能从幼稚阶段向成熟阶段分化，大多停滞发育于早期分化阶段，以早幼粒细胞居多，骨髓染色体核型分析无异常核型，同时需要排除自身免疫功能异常所致的疾病、各种感染、恶性肿瘤药物化疗等影响因素。

二、中性粒细胞减少分度

在不同年龄层次的人群中，ANC低于正常值有不同的衡量标准：年龄在14天至12个月婴儿，粒细胞计数（ANC）＜1.0×10^9/L；学龄儿童和成年人，粒细胞绝计数（ANC）＜1.5×10^9/L。研究者提出根据ANC减少的严重程度将CN划分为轻、中、重、极重度，即ANC波动于（1~1.5）×10^9/L，称之为轻度；（0.5~1.0）×10^9/L为中度；＜0.5×10^9/L为重度，抗感染能力明显下降，也谓之粒缺期；小于0.2×10^9/L时，患者免疫功能严重损害，称之为极重度。

三、发病机制

SCN是一种先天异质性疾病，目前已发现ELANE/ELA2、G6PC3、G-CSFR、HAX1、AK2、WAS、GFI-1等多种基因与SCN的发病有关。

ELANE基因突变是SCN的最主要原因，占该类疾病的50％一60％，称为重型先天性中性粒细胞减少症1型（SCN1），为常染色体显性遗传，其中以单个氨基酸替换的点突变最为常见。ELANE基因位于19p13.3，编码中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophilelastase，NE)，NE是一种髓系细胞特异性丝氨酸蛋白酶，在中性粒细胞分化的早幼粒阶段产生，存在于成熟中性粒细胞的初级颗粒中，可切割降解多种细菌蛋白，在先天免疫防御中发挥重要作用，突变的NE蛋白酶活性改变，可能引起异常的分选、亚细胞定位和／或底物特异性的改变，最终导致髓系前体细胞的早期凋亡。

四、临床表现

SCN临床特点为出生时多有中性粒细胞减少，表现为出生后脐炎。2～3个月时，反复发生皮肤软组织感染、牙龈炎、口腔溃疡、肺炎或败血症，以皮肤和肺部感染最常见。患儿中性粒细胞0.2×10^9／L或缺如，单核及嗜酸性粒细胞绝对值升高(白细胞数近于正常)；骨髓粒细胞成熟障碍，以早幼粒为主，早幼粒细胞形态表现有核变性、胞质呈空泡变形，中性中幼粒、杆状核或中性粒细胞明显减少，单核细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和反应性浆细胞增多。

图：本患儿足底溃疡及眼眶蜂窝织炎

五、治疗

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可促进粒细胞的分化并抑制其凋亡发生，降低ANC减少的程度，缩短ANC缺乏时间，增强其吞噬、杀菌活性，同时可促进其存活时间，从而显著减少降感染发生次数，使患儿的生存期明显延长。SCN推荐G-CSF起始剂量推荐5μg/kg/d使用，因不同基因突变导致SCN患者对G-CSF治疗剂量的反应具有很大的差异，因此根据患者病情个体化调整G-CSF使用剂量，明确能提升患者ANC和改善临床症状的G-CSF最小用量和注射频率。使得ANC1×10^9/L或更高，降低感染发生率。但是，随G-CSF使用时间增加和患者寿命的延长，SCN向骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病(AML)的转变率明显升高。有报道随访例长期使用G-CS的SCN患儿，8年后有13％转变为骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病，15年后升至22％；进一步分析，需要G-CS剂量在8ug/（kg.d）以上但中性粒细胞绝对值仍不能达到均值的患儿发生骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病转变的比例34％，远高于低剂量即有效的人群（15％）。G-CSF的应用应以最小剂量和给药频率达到临床效果。SCN的根治性治疗是骨髓移植。

双语导读主持人：刘琳琳

本周新词

neutropenia[?nju:tr?pi:n??]中性粒细胞减少症

granulopoiesis[gr?nj?l??p??i:s?s]粒细胞生成

osteoporosis[??sti??p??r??s?s]骨质疏松症

Severecongenitalneutropeniaisaheterogeneousdisordercharacterizedbyamaturationarrestofgranulopoiesiswithabsoluteneutrophilcountbelow0.5x10^9/landearlyonsetofseverebacterialinfections.About60%ofaffectedindividualshavedominantELANEmutations,whichisdesignatedasSCN1(OMIM#).Thedeficiencyofneutrophils,calledneutropenia,isapparentatbirthorsoonafterward.Itleadstorecurrentinfectionsbeginningininfancy,includinginfectionsofthesinuses,lungs,gumsandskin.italsomaydevelopmalignancyandosteoporosis.TheavailabilityofG-CSFtherapyhasdramaticallyreducedinfectionsandimprovedthequalityoflifealthoughthismayincreaseriskformyelofibrosisandacutemyeloidleukemiainthelongterm.Areasonableapproachistostartat5mcg/kgandescalateby5mcg/kgeverythreetofivedaysuntilthereisaresponse.HSCTistheonlyalternativetherapyforindividualswhoarerefractorytohigh-doseG-CSForwhoundergomalignanttransformation.

参考译文：

重型先天性粒细胞减少症是一种先天异质性疾病，由基因突变导致粒细胞生成障碍引起外周血中性粒细胞绝对计数小于0.5×10^9/L及反复严重的细菌感染。约60%为ELANE基因突变所致，称为重型先天性粒细胞减少症1型。中性粒细胞减少从出生时或生后不久开始出现，从婴儿期开始反复鼻窦、肺部、牙龈、皮肤等感染，有向血液肿瘤转化的高风险和骨质疏松。G-CSF治疗的出现明显使得感染明显减少，改善生存质量。但长期使用使骨髓纤维化和白血病的发生频率增高。一般起始剂量5μg/kg，每3-5日增加5μg/kg直至有效。造血干细胞移植是高剂量G-CSF无效及恶性转化的患者唯一治疗方法。

主要参考文献：

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[5]苏霞丽(综述),陈建斌(审校).先天性粒细胞减少症的研究进展[J].现代医药卫生,,(15):-.DOI:10./j.issn.-..15..

本期审阅：陈天明

本期编辑：刘琳琳

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