专家点评Blood王兰组揭示SETD
杨逢春教授（德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心）责编
酶美骨髓增生异常综合征MDS是最常见的髓系恶性肿瘤之一，是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，其特征是骨髓细胞分化及发育异常且高风险向AML转化。组蛋白H3赖氨酸36甲基转移酶SETD2，在血液系统恶性肿瘤的发病过程中起着重要作用，在AML和慢性淋巴系白血病（CLL）中，SETD2低表达都显著促进白血病的发生。SETD2在MDS发生发展以及向AML转化中的作用目前尚不清楚。年6月18日，Blood发表了中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组题为“SETD2deficiencyacceleratesMDS-associatedleukemogenesisviaSa9inNHD13miceandpredictspoorprognosisinMDS”的最新研究成果(第一作者陈冰怡、宋君红和胡成龙)。该研究阐明了SETD2在调控骨髓增生异常综合征（MDS）向急性髓系白血病（AML）转化过程中的作用机制，为MDS临床治疗提供了理论基础和潜在靶标。作者发现SETD2的低表达能预示MDS的不良预后，进一步深入研究Setd2的新功能发现：Setd2的缺失显著加速了MDS向AML的发展，表明Setd2在NHD13驱动的MDS向AML的转化中起着重要的肿瘤抑制作用。从机制上讲，Setd2的缺失会增强NHD13小鼠造血干祖细胞的自我更新，并损害NHD13小鼠造血干祖细胞的髓系分化。Setd2的缺失在NHD13小鼠的MDS阶段和AML阶段均发挥着独特的作用，包括HSC通路的上调和骨髓细胞分化通路的下调。该项研究确定在NHD13白血病细胞中，钙结合蛋白Sa9是Setd2的靶基因，在NHD13小鼠的骨髓造血干祖细胞中Setd2的缺失引起MAPK和NF-κB信号通路发生调变，从而使白血病起始细胞具有更强的生长优势。Sa9会触发包括MEP在内的造血干祖细胞死亡，并导致MDS中无效的造血作用。而且研究发现，加入重组蛋白Sa9可以恢复敲除Setd2的表型。此研究首次阐明Setd2在MDS中的作用机制，为Setd2在血液肿瘤中的研究提供新的研究策略。图.Setd2在NHD13驱动的MDS向AML的转化中起着重要的肿瘤抑制作用。左，Setd2的缺失增强NHD13小鼠造血干祖细胞的自我更新；右，Setd2功能的分子机制图。据悉，中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究员和上海交通大医院孙晓建研究员为该论文通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所/医院血液学研究所博士生陈冰怡、上海儿童医学中心主治医师宋君红和中国科学院上海营养与健康研究所博士生胡成龙为该论文第一作者。
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Setd2抑制MDS的转化
杨逢春,德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，其特征是外周血细胞减少和骨髓增生或发育异常。MDS患者具有高风险向急性髓系白血病（AML）转化。通过基因组学鉴定出MDS和AML的许多染色质调节基因中存在多个常见突变，包括DNMT3A，TET2，EZH2，ASXL1，BCOR和SETD2。越来越多的证据表明表观遗传学失调在MDS发病机制中起重要作用。但是这些基因突变对MDS病理生理学以及向AML转化的影响机制需进一步深入研究。SETdomain-containing2(SETD2)是主要的哺乳动物组蛋白甲基转移酶，可以催化组蛋白3上第36位赖氨酸的三甲基化（H3K36me3）。年，孙晓建等人首次发现一种新型人源H3K36特异性组蛋白甲基转移酶SETD2，它可以与超磷酸化的RNAPII结合，并含有转录激活结构域。他们进一步研究发现，Setd2可以调节小鼠胚胎干细胞向原始内胚层的分化和小鼠造血干祖细胞的增殖和分化，导致小鼠产生类MDS的特征。随着二代测序技术的进步，人们发现在包括MLL重排的白血病、复发性AML和急性淋巴性白血病（ALL）等多种白血病中都存在SETD2的功能丧失突变。大多数SETD2突变的患者还存在其他重要遗传畸变，例如AML1-ETO和CEBPA或NPM1基因突变。尽管SETD2突变在白血病发生中有很重要的意义，但是SETD2突变是否以及如何影响MDS转化为AML尚待阐明。在本期《BLOOD》杂志上，作者们报道了SETD2低表达预示MDS预后不良，SETD2的缺失促进了MDS向AML的转化。他们进一步发现，在NHD13/Setd2Δ/Δ小鼠中，SETD2靶基因Sa9的下调对于抑制Setd2缺失的MDS至关重要。该工作为预防SETD2表达变化相关的MDS向AML转化提供了一种潜在的治疗策略。作者通过对来自名MDS患者的原代骨髓（BM）CD34+细胞的微阵列基因表达谱数据进行分析发现，RAEB（难治性贫血伴原始细胞过多，MDS的高风险亚型）患者中，SETD2低表达患者的总体生存率显著低于SETD2正常表达患者的总体生存率。为研究SETD2是否在MDS向AML转化中发挥重要作用，作者将Setd2条件敲除小鼠与Vav1启动子驱动的NUP98-HOXD13(NHD13)转基因小鼠进行杂交。NHD13转基因小鼠具有MDS的特征，包括贫血、过多细胞或正常细胞的骨髓伴随中性粒细胞减少和淋巴细胞减少，以及1/3的NHD13转基因小鼠由MDS转化为AML。NHD13转基因小鼠中，Setd2的缺失促进MDS向AML转化。Setd2的敲除扩大了造血干祖细胞（HSPC）的种群，并增强了HSPC的自我更新，同时伴随着髓系分化和细胞周期的损害。他们进一步研究表明，伴随着对称自我更新分裂的增加和细胞分化及凋亡的减少，Setd2的缺失会增强NHD13+HSPC的自我更新能力。对RNA-seq和ChIP-seq数据集的联合分析进一步确定Sa9为SETD2靶基因，该基因编码细胞内钙结合蛋白，并可能被分泌细胞外发挥作用。有趣的是，重组Sa9蛋白在体外减弱了Setd2缺失对NHD13+HSPC的影响，而Sa9的敲低则加速了NHD13转基因小鼠AML的发展。此外，Sa9的下调导致其下游靶标表达的降低，包括I?Bα和Jnk，影响HSPC的自我更新和分化。但是，有必要进行进一步的研究以确定Sa9是否通过细胞内和/或细胞外作用发挥其抑制AML功能。全基因组甲基化测序分析显示，NHD13/Setd2Δ/ΔHSPCs比NHD13细胞具有更多的高甲基化位点，并且与甲基化区域差异相关基因的途径分析与基因表达谱重叠，表明DNA甲基化模式的改变在SETD2调控的基因表达和NHD13转基因小鼠HSPC的功能中起重要作用。作者发现临床上广泛用于治疗MDS的去甲基化药物地西他滨显着降低了MDS患者原代CD34+骨髓细胞的集落形成潜能，同时伴随着SETD2表达的显著性上调，这与NHD13转基因小鼠全基因组甲基化测序结果相一致。11另外，Setd2的缺失消除了H3K36me3的水平，组蛋白脱甲基酶抑制剂JIB-04的处理抑制了SKM-1MDS细胞的生长，伴随着H3K36me3的水平升高。有研究发现，SETD2的下调促进MLL-AF9相关白血病的化疗耐药性的产生，这些患者通常具有化学耐药性且长期生存率较差。各种造血系统恶性肿瘤和实体瘤中SETD2突变的存在提示SETD2-H3K36me3途径可能是疾病转化的常见肿瘤抑制机制，从而为开发有效的癌症诊断和治疗方法提供了新的机会。目前的发现在临床上具有重要意义，它可能为建立治疗SETD2突变相关癌症的新策略铺平道路。原文链接转载请注明：http://www.0312buy.com/jbjc/21143.html
