AMP病例报告在疾病发展的不同阶段,CL

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《CAPTODAY》和分子病理学协会已经合作，将分子病例报告带给《CAPTODAY》读者。AMP成员使用他们自己的实践中的临床案例撰写报告，这些案例显示了分子测试在诊断、预后和治疗中的重要作用。以下报告来自德克萨斯大学西南医学中心。JingXu,MD,PhD;GuangluShi,PhDOzlemKulak,MD,PhD;WeinaChen,MD,PhDPrasadKoduru,PhD;JeffreyGagan,MD,PhD慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是最常见的淋巴增生性疾病之一。它是CD5阳性的B细胞肿瘤。CLL/SLL的特征之一是它的异质性，不仅在个体之间，而且在个体患者中也是如此。1细胞遗传学和分子变异在疾病发展过程中以及对靶向疗法的反应中是动态的。在这里，我们将介绍一名CLL/SLL患者，其疾病在疾病进展的不同阶段以分子和细胞遗传学进化为特征，最终发展到弥漫性大B细胞淋巴瘤（Richter综合征）。案例：尽管进行了相应的治疗，但一名53岁的男性于年就诊于我院，仍患有CLL/SLL进行性疾病。该患者于医院通过淋巴结活检诊断为CLL/SLL，原因是他的颈部淋巴结肿大。流式细胞仪对CD38和ZAP-70呈阳性。当时没有进行细胞遗传学或分子测试。然后，他接受了氟达拉滨/利妥昔单抗的治疗，反应良好。他的疾病发展的第一个实例发生在年，当时他接受了氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗的治疗，并再次表现出良好的反应。下一次在年观察到进行性淋巴结肿大。当时的骨髓活检显示CLL/SLL广泛侵犯了骨髓。染色体核型和CLL/SLLFISH面板未显示任何异常。然后用苯达莫司汀/利妥昔单抗治疗他，仍然无法控制这种疾病。年的另一次骨髓活检显示，有44％的CLL/SLL细胞累及骨髓。核型分析显示13q缺失。然后，他接受了依鲁替尼和利妥昔单抗治疗四年。年，他再次经历了进行性淋巴结病。医院对他的骨髓样本进行了下一代测序测定。它涵盖了29个单核苷酸变体的基因，以及插入和缺失（indels）。它显示了BTK中的突变，与依鲁替尼（Ibrutinib）耐药性相关，以及SF3B1和XPO1基因的突变（表1）。顺式中的两个TP53点突变尽管没有报道确切的等位基因频率，但也检测到了比其他变体更低的等位基因频率。因此，他从依鲁替尼转为使用维奈妥拉/利妥昔单抗，后来又转为依达拉西布/利妥昔单抗治疗。这些疗法均未成功控制该疾病。年2月，PETCT显示腹腔内腺病伴明显肝脾肿大。腹膜后病变的图像引导活检显示CLL/SLL的淋巴细胞转化，没有大细胞转化的迹象。然后，他于年3月接受CD19CART细胞疗法。通过流式细胞术分析，CART细胞疗法后的骨髓活检显示MRD阴性。但是，一个月后进行的PET扫描显示代谢亢进性腺病。因此，重新开始使用依鲁替尼治疗。年11医院进行的再次骨髓活检显示CD5（+）/CD10（-）弥漫性大B细胞淋巴瘤浸润，可能代表Richter综合征（图1）。淋巴瘤细胞通过免疫组织化学对MYC，BCL2，MUM-1和TP53呈阳性，但对BCL6呈阴性。骨髓抽吸物的核型异常，其中三个相关克隆含有多个结构异常，包括重排导致额外复制的8q和11q和17p缺失（图2）。与染色体核型结果一致，FISH研究还显示出MYC（8q24）（在被检细胞的92.5％至96.5％中）和ATM（11q22.3）（在被检细胞的91.5％中）的额外复制和TP53（17p13.1）缺失的证据（在80％的检测细胞中）（图3）。值得注意的是，通过核型或FISH分析未在该骨髓中检测到年样品中见到的del（13q）异常。免疫球蛋白重链变量（IGHV）基因未突变，与Richter综合征和较差的临床预后相关。2,3图1.骨髓中弥漫性大B细胞淋巴瘤A）散在的大淋巴瘤细胞（红色箭头）在骨髓穿刺液中有明显的核仁（BMA，Wright-Giemsa染色，×）；B）在BM凝块切片中的大淋巴瘤细胞片（H＆E染色，×）；C和D）淋巴瘤细胞在C中表达B细胞标记（PAX5），在D中表达TP53（免疫组化染色，×）。图2.在年骨髓样本中鉴定出的克隆之一的核型两种NGS测试均检测到SF3B1和TP53基因的点突变，尽管它们的密码子不同，这表明这些突变可能代表了仅由XPO1突变的祖先的亚克隆突变。实际上，据报道SF3B1和TP53突变更常见于亚克隆，并且代表CLL/SLL中的晚期事件。5个两者TP53和SF3B1突变与里氏综合征和预后不良的风险增加相关联。12,13图3.FISH测试显示MYC（A），ATM（B）和TP53（C）缺失的额外副本。没有检测到RB1缺失的证据（D）。为了进一步表征该疾病，我们使用我们机构的1,个基因组（完整基因列表位于：

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