专家论坛SF3B1突变型骨髓增生异常综合
中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：周炯涛，何广胜
作者单位：南京医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第1期专家论坛栏目DOI：10./j.nk010107引用本文：周炯涛，何广胜.SF3B1突变型骨髓增生异常综合征亚型发病机制及诊断[J].中国实用内科杂志,,41(1):27-29.
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组造血干细胞克隆性疾病，特征是无效造血、发育异常（病态造血）、难治性外周血细胞减少和急性髓细胞白血病（AML）转化[1]。90%的MDS存在再现性基因突变，与MDS的发生发展及临床特征相关，被用于MDS诊断和预后分型。SF3B1基因编码剪接子3b亚单位1，约25%的MDS发生SF3B1基因突变，而MDS伴环状铁粒幼细胞MDS-RS）亚型中80%存在SF3B1基因突变[2-3]。WHO在年MDS分型标准中提出SF3B1基因突变作为MDS-RS（伴单系或多系病态造血）的诊断标准之一：RS达5%伴SF3B1基因突变[4-5]。SF3B1基因突变和临床表型形成了独特关系：红系无效造血、红系病态造血、低原始细胞比例和良好预后。但也引发出了新问题：这个MDS亚型的特殊临床表型是由于SF3B1基因突变，还是形态学上RS的存在所决定？
研究发现，RS是否伴有SF3B1基因突变，显示出了临床表型不同的亚组；但SF3B1基因突变患者中RS比例是否达到≥有核红细胞15%或5%阈值并未见到临床表型相异。近来，MDS国际预后工作组（IWG-PM）对例伴SF3B1基因突变病例展开了研究，提出以SF3B1体细胞突变为特征的MDS新亚型[6]。本文简述如下。
1 SF3B1基因突变是MDS基础性的基因损伤
研究表明，SF3B1基因突变是MDS基础性和初始的基因损伤事件，MDS中可以发现成为增殖细胞伴SF3B1基因突变的原始淋巴髓样造血干细胞（Lin-、CD34+、CD38-、CD90+、CD45RA-），能够分化为下游的髓系细胞和红系细胞（依然包含SF3B1突变）。典型SF3B1基因突变是杂合性，变异等位基因频度（VAF）在35%~43%。多驱动基因突变计算机预测模型显示，SF3B1基因突变在绝大多数情况下是造血干细胞及造血祖细胞中单独或第一个突变基因[6]。少数情况下，SF3B1做为继发突变基因也是在TET2、DNMT3A、ASXL1等年龄相关克隆造血
基因突变背景中出现。
2 SF3B1基因突变决定了疾病主要表型
SF3B1基因突变引起mRNAs的3端剪接点错误识别和移码突变，诱导异常mRNAs通过非信号介导的mRNA衰变（NMD）途径降解，导致经典的mRNAs转录和蛋白质表达下调[7-8]。当然，NMD不敏感的异常转录物也可能被翻译成为功能改变的异常蛋白[7-8]。线粒体中铁代谢合成的2个相关基因：PPOX和ABCB7，在SF3B1基因突变后表达下调。PPOX编码原卟啉原氧化酶，它催化原卟啉原Ⅸ脱氢形成原卟啉Ⅸ，因此该基因的单倍体不足可能导致血红素合成缺陷，导致铁在线粒体中累积[6]。由于SF3B1基因突变后的异常剪接和NMD，先天性铁幼粒细胞性贫血伴小脑共济失调的致病基因ABCB7在SF3B1基因突变样本中也低表达[7]。MDS-RS的CD34+细胞中强制表达ABCB7基因可恢复红系集落生长并降低线粒体铁蛋白表达水平，支持ABCB7低表达与RS表型相关联的假说。
SF3B1基因突变型MDS表现出一种同质性表型：红系病态造血伴RS和无效红细胞生成[6]。即使在多系病态造血病例，粒细胞系或巨核细胞系见到的病态造血基本轻微，且外周血未出现相应系列细胞减少。与非SF3B1基因突变型MDS比较，SF3B1基因突变型MDS中女性占50%，年龄偏大（中位年龄72岁），血红蛋白水平显著降低（红细胞无效造血），中性粒细胞和血小板计数较高，超过80%患者的中性粒细胞绝对值1.0×/L，血小板计数×/L，骨髓原始细胞较少[6]。
3 SF3B1基因突变是此MDS亚型生存和AML转化的独立影响因素
在非原始细胞增多的MDS亚型和修订版国际预后评分系统（IPSS-R）的预后极低组和低危组中，无论是难治性贫血伴环状铁幼粒细胞增多（RARS）还是难治性血细胞减少症伴有多系发育异常和环状铁幼粒细胞（RCMD-RS）亚型患者，SF3B1基因突变型MDS均获得显著生存优势（P0.，P=0.），与SF3B1基因突变的基因型和变异等位基因频率（VAF）数值均无关系[6]。但在原始细胞增多的MDS亚型，或符合IPSS-R预后标准的中危组、高危组和极高危组中，SF3B1基因突变不能带来预后改善，提示原始细胞增多时亚克隆中出现的驱动基因或者中危组以上MDS患者血细胞减少对预后不良影响显著超过了SF3B1基因突变带来的获益。
SF3B1基因突变型MDS转化为更高风险MDS或AML的概率很低，主要限定于少数伴发特殊染色体或基因突变人群。
所有SF3B1基因突变MDS中，仅3%患者有差（poor）和极差（verypoor）的染色体核型（按IPSS-R标准）；若无原始细胞增多，SF3B1基因突变MDS中，差（poor）和极差（verypoor）染色体核型比例仅1%，但这类核型异常对伴SF3B1突变的IPSS-R极低危组、低危组和中危组预后依然产生了不良影响（P=0.，P=0.，P=0.）[6]。单体7核型异常在伴SF3B1基因突变MDS中显示出了独特的预后不良作用（P0.）[6]。
高风险AML转化的SF3B1基因突变聚集在发生伴有EVI1基因过度表达患者中，包括由NRIP1-EVI1、RUNX1-EVI1异常基因融合，或是染色体3q26异常引起[9]。与无3q26异常的SF3B1基因突变患者相比，这类患者的中位总生存期（OS）较低（27个月vs.60个月），AML转化风险较高（5年累积发生率，75%vs.40%）。
伴随TET2、DNMT3A、ASXL1等表观遗传学基因突变不影响SF3B1基因突变型MDS的预后。在无原始细胞增多的MDS中，基于IPSS-R危险分层的多变量分析确认了伴随RUNX1和EZH2基因突变对SF3B1基因突变型MDS的OS存在显著不良影响（HR2.66，P0.;HR2.25，P=0.）；RUNX1基因突变还增加了AML累积转化风险（P0.）[6]。NF1基因（突变型SF3B1基因相关剪接的功能靶点）突变在单因素分析时显出了对OS的不良影响，但多变量分析无统计学意义（HR1.43，P=0.50）[6]。
较无SF3B1基因突变MDS，SF3B1基因突变的MDS中JAK-STAT信号途径基因激活突变[JAK2（VF）、CALR和MPL]共发生概率高；且SF3B1基因突变携带JAK2或MPL基因突变者的血小板计数相较于野生型患者显著增高（P0.）[6]。
目前WHO标准诊断的MDS-RS中，约20%无SF3B1基因突变[6]。无SF3B1基因突变MDS-RS的髓系和巨核细胞病态造血比率高，生存率降低[6]。约20%单纯5q-综合征中有SF3B1突变，SF3B1基因突变的存在对这类患者预后没有影响；在SF3B1基因突变者中，单纯5q-对预后也未见影响[6]。
4 SF3B1基因突变是此MDS亚型对特定药物反应的独立预测因素
SF3B1基因突变型患者严重红系无效造血，导致erythroferrone水平升高和血清铁调素水平降低。在红细胞无效造血动物模型中，捕获转化生长因子-β超家族配体，可以减少异常Smad2/3信号转导，并促进晚期红细胞生成[10]。luspatercept是一种可以结合转化生长因子-β超家族配体的重组融合蛋白，能降低Smad2/3信号转导。luspatercept治疗MDS-RSⅢ期临床试验显示约40%患者能脱离输血，而这些有效患者中90%伴SF3B1基因突变[11]。
5 结语
鉴于上述基础及临床研究结果，IWG-PM提出了SF3B1基因突变型MDS新亚型建议诊断标准：（1）血细胞减少；（2）SF3B1基因体细胞突变；（3）孤立性红系或多系病态造血（诊断不需要RS）；（4）骨髓原始细胞5%和外周血原始细胞1%；（5）不符合WHO标准的孤立性del（5q）、MDS及MPN-RS-T或其他MDS及MPN标准、原发性骨髓纤维化或其他MPN标准；（6）排除以下染色体异常：单体7；inv（3）或3q26异常（导致EVI1基因异常融合或过度表达），及复杂染色体核型（≥3个以上异常）；（7）或共表达RUNX1或（和）EZH2基因突变。
合并JAK-STAT信号途径基因激活突变：JAK2（VF）、CALR和MPL，并有血小板增多者，需要考虑是否为MDS/MPN-RS-T。也有SF3B1基因突变患者出现相对或绝对的单核细胞增多，虽驱动基因不明，但可能符合慢性粒单核细胞白血病的诊断。
尽管目前的证据支持将SF3B1基因突变型作为MDS的一个新疾病亚型：红系无效造血、良好预后和对luspatercept良好反应，形态学依然是MDS诊断分类的关键，需要进行包括形态学、细胞遗传学、生物学和临床参数进行综合判断。
参考文献（略）
中国实用内科杂志实至名归
用者为尚
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