造血干细胞移植治疗噬血细胞综合征
中国小儿血液与肿瘤杂志年8月第25卷第4期姜帆孙媛（医院血液科）（本文用于HLH最新科普知识，如有侵权，请联系删除）
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH)又称噬血细胞综合征，按发病原因分为两大类，分别为原发性HLH和继发性HLH，按不同遗传背景及后天致病因素等又分为不同亚型［1］。不同病因、不同程度的HLH治疗手段不同。目前国际上推荐一线治疗方案为HLH-94或者HLH-04方案，旨在抑制过度的免疫反应、清除细胞因子风暴。而对于原发性HLH以及复发、难治性HLH，异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT)是治疗的最佳手段［2］。移植的主要目的是清除HLH所致机体免疫紊乱，重建正常免疫系统，从而使疾病达到根治的目的。自上个世纪八十年代开始，国际上第一例家族性HLH(familialhemaphagocyticlymphohistiocytosis，FHL)移植成功以来［3］，造血干细胞移植治疗HLH的效果大有改善，移植后的长期生存率已从最初不到50%到现在的70%～90%［4-6］。移植前给予适当治疗是桥接移植保证疗效的必不可少的步骤。疾病的状态、预处理方案的设计、供者的选择、移植的时机等，都和移植的效果密切相关。因此，本文针对造血干细胞移植治疗HLH所涉及的相关问题做详细介绍。
一、造血干细胞移植适应症HLH患儿是否推荐造血干细胞移植的原则:有无直接或间接证据证明患儿有原发性免疫缺陷。以下是目前国际公认造血干细胞移植适应症［7-12］:1、原发性HLH:(1)有明确HLH家族史的HLH患儿。(2)HLH相关基因检测有明确意义，目前国际公认HLH相关基因12种(见表1)，9种遗传方式为常染色体隐性遗传，患者基因检测有意义基因位点的纯合突变或者复合杂合突变;3种基因遗传方式为X连锁性染色体隐性遗传。目前发现与HLH明确相关的基因只能包括50%的原发HLH患儿，随着后续的新的基因发现，会有更多的原发HLH通过基因确诊。(3)目前CDa的检测、穿孔素及颗粒酶功能的检测明显异常也是诊断原发性HLH的可靠依据。2、难治性及复发性HLH:HLH规范治疗8周病情没有达到缓解或者病情持续进展被定义为难治性HLH。如果患者经过治疗达到缓解，后又出现诊断标准中三个及以上指标的活动被定义为复发性HLH。3、中枢神经系统受累HLH:所有HLH患儿都应该进行中枢神经系统HLH的评估和预防。HLH累及中枢神经系统往往提示患者有高度相关的遗传背景且预后不良，所以对此类病人应积极推荐异基因造血干细胞移植。4、恶性肿瘤合并HLH:年长儿或成年患者，淋巴瘤合并HLH往往提示预后不良，多数学者建议在疾病缓解期及时HSCT保证更好疗效和生存。
二、移植供者选择供者的寻找应该在HLH诊断初期有移植指征的患儿中积极进行［3］。异基因造血干细胞移植首选HLA配型全相合同胞供者，但需行移植HLH患者一般都有遗传因素导致免疫缺陷，所以亲缘供者一定要除外和患儿相同的基因或免疫缺陷问题。由于一部分原发HLH不能通过现有技术手段明确诊断，对于不能除外伴有遗传背景或免疫缺陷的难治或复发性HLH患儿，选同胞供者时需考虑可能具有相同的遗传背景，所以应充分评估利弊再做选择。基于以上原因，国际上也有报导提示非亲缘HLH全相合供者疗效明显好于亲缘性全相合供者［13］。在没有全相合供者情况下，半相合作为替代供者也是合适的选择。因为对于原发性HLH，半相合供者绝大部分为基因携带者，供者需要进行细胞功能学检测，无明显异常方可做供者。医院资料半相合供者移植治疗HLH和非血缘供者移植预后无明显差异［14］。脐带血做为HLH移植供者选择目前具有争议，Yoon等［15］对HSCT的HLH患者进行回顾性分析，脐带血移植效果不佳，75%患者死于移植相关并发症或植入失败。Ishii等［2］回顾性分析日本年至年的HLH移植情况，其中半数患者干细胞来源为脐带血，减低强度预处理的脐带血移植相比标准强度预处理的造血干细胞移植，长期生存无明显差别。因此，医生在选择适合HSCT的最佳供者时，必须考虑其机构在HSCT方面的经验［16-17］。
三、HSCT时机有明确移植适应症的HLH患儿在病情缓解早期进行移植非常重要。多家中心报导，移植前病情达到缓解的患者HSCT疗效明显好于未缓解患者［9，18］。对于复发、难治病例以及中枢神经系统受累HLH患者，在移植前尽可能应用更强的免疫化疗方案或可行的靶向治疗方法，使病情达到缓解或部分缓解，为移植创造机会，提高HSCT后患儿长期生存［19］。由于原发性HLH患者均有移植适应症，因此如果诊断原发，就有必要尽快开始寻找供者。Valentina等［20］研究提示确诊原发HLH的患者，约90%通过基因检测进行诊断，第一年可确诊为FHL的患者约占60%，越晚诊断预后越差。所以快速识别原发性HLH与原发免疫缺陷十分重要。
四、HSCT预处理方案及疗效传统的清髓性造血干细胞移植(myeloablativeconditioninghematopoieticstemcelltransplantation，MAC-HSCT)预处理方案应用VP-16、马法兰、环磷酰胺加或不加抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyteglobulin，ATG)［21］，但是由于较高的移植相关死亡率(transplantrelatedmortality，TＲM)以及较高的植入失败发生率(9%～22%)影响了移植效果［8］。伴有XIAP基因缺陷患者，应用MAC预处理移植疗效更差［22］。近年来国际上推荐减低强度预处理移植(reducedintensityconditioninghematopoieticstemcelltransplantation，ＲIC-HSCT)，目的是降低移植相关死亡率，总体疗效明显好于MAC-HSCT［23-24］。Marsh等［25］报导ＲIC-HSCT预处理方案推荐阿伦单抗(CampathI)、马法兰(melphalan，MEL)、氟达拉滨，3年的总体生存(OS)达到92%，嵌合率＞20%～30%对于绝大多数患者可避免HLH再激活。在Marsh报导的方案中，由于移植后过高的混合嵌合状态，为了避免移植后复发患者需要定期进行供者淋巴细胞输注(donorlymphocyteinfusions，DLI)等方式提高嵌合率，会增加移植相关并发症、延长住院时间、增加移植费用［23，25］。阿伦单抗由于可以作用于多种免疫细胞，因此它是HLH治疗有效的药物，也是预处理有效的免疫抑制药物［26］。有研究显示阿伦单抗可提高难治性HLH的生存率，Marsh等［27］报道应用此药行挽救性化疗，可使77%的HLH患者存活至接受HSCT治疗。但由于阿伦单抗还没有进入国内市场，国内目前移植预处理仍然应用VP-16、马利兰、氟达拉滨或者环磷酰胺加或不加ATG为主的预处理方案，目前也能收到理想的移植效果。马法兰在国内刚刚上市，在预处理过程中应用需要更多的临床数据加以验证。全身放射治疗(totalbodyirradiation，TBI)在移植过程中的应用并不被大部分主流中心认可，原因是TBI会增加患儿移植相关副作用，不优先推荐。但因为TBI可以更大程度清除免疫活化细胞、保证细胞植入，对于难治或进展期患者可推荐应用［12］。目前HLH的移植预处理方案各家并不统一(见表2)，但取得共识的是减低强度预处理方案的疗效一定优于清髓性预处理方案，但随之带来的植入失败率的增加、混合嵌合状态的高发生率以及移植后住院时间延长等仍是持续
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