靶向mRNA的抗肿瘤药物研发进展
癌症是通过不断选择对肿瘤细胞有利的连续遗传变化而演变而来的，逐步使得原有的癌基因和抑癌基因之间的平衡被打破，从而最终形成癌症。癌症相关的基因功能变化通常是由DNA序列的扰动（例如染色体易位，缺失或插入，扩增和单核苷酸突变）或表观基因组修饰引起的。但近十几年大量对RNA研究积累下来的结果发现，前体mRNA（pre-mRNA）的异常加工也可以引发癌症并推动肿瘤的发展。前体mRNA的加工，包括通过剪接去除内含子和通过切割和聚腺苷酸化形成3末端，这些在肿瘤发生发展的过程中经常发生变化。除此以外，异常的前体mRNA的加工也与肿瘤治疗中的耐药机制有关。因此，如何正确的针对mRNA设计药物进而用于癌症的治疗，成为了近几年癌症治疗的热点问题。
针对上述mRNA过程中的各个环节（详见本文后面附注），国际各大药厂及研究机构进行了多种抗肿瘤药物的研发尝试：序号商品名靶点临床阶段试验识别号适应症研究开始年份阶段1E剪接因子3BINCTNCT晚期实体瘤暂停的2
H3B-剪接因子3BI/IINCT骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病和慢性髓细胞性白血病正在招募3JNJ-蛋白精氨酸N-甲基转移酶5INCT晚期癌症正在招募4GSK蛋白精氨酸N-甲基转移酶5INCT晚期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤正在招募5GSKv蛋白精氨酸N-甲基转移酶5I/IINCT骨髓增生异常综合症,急性髓系白血病正在招募6GSK蛋白精氨酸N-甲基转移酶1INCT实体瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤正在招募7PF-蛋白精氨酸N-甲基转移酶5INCT晚期或转移性实体瘤正在招募当前临床试验中的针对剪接体的小分子调节剂1.小分子调节剪接（Smallmoleculesmodulatethespliceosome）
对天然产物中具有抗肿瘤活性的筛选最终鉴定出了源自细菌的三种类型化合物，分别是普拉二烯内酯，除草剂和FR（也称为剪接抑素），它们对癌细胞系具有细胞毒性。在观察到这些化合物在动物模型中显示出显着的抗癌特性之后，合成了具有改善的稳定性，溶解性和活性的合成类似物。这些类似物包括普拉地内酯的衍生物E，FR衍生物spliceostatinA，meayamycins，和sudemycins，它们具有FR和普拉地内酯常见的药效团。尽管它们的化学结构不同，但所有这些药物均靶向SF3B，一种U2snRNP的五多肽亚复合物。
2.靶向SF3B(TargetingSF3B)
普拉地内酯衍生物E在人类异种移植模型中显示出显着和选择性的抗肿瘤活性，没有明显的毒性，因此迅速进入了I期临床试验。尽管某些患者对治疗有反应，但与E相关的视觉副作用阻止了E的临床进一步发展。当普拉二烯内酯，剪接抑素或sudemycins与SF3B结合后，就会干扰U2snRNP与前体mRNA的相互作用并阻止催化剪接体的组装，从而抑制剪接。尽管剪接抑制对所有细胞都是灾难性的，但是这些药物对癌细胞具有特定的细胞毒性。
剪接体竞争性较弱的剪接位点（例如与细胞周期调控和凋亡相关的基因中存在的剪接位点）可能首先受到抑制药物的影响。与这种观点一致的是，MYC的过表达或过度活化（人类癌症的最常见驱动因素之一）增加了总的前体mRNA合成，因此增加了剪接机制的负担。重要的是，与表达正常MYC水平的癌细胞相比，依赖MYC表达的癌细胞系和动物模型对SF3B的药理抑制作用更为敏感。
jerantinineA（一种植物来源的吲哚生物碱，可诱导肿瘤特异性G2–M细胞周期停滞和细胞死亡）也可能通过影响SF3B的稳定性来干扰剪接。尽管jerantinines主要通过抑制微管蛋白聚合来阻止细胞周期，但jerantinineA可能还抑制了乳腺癌细胞的剪接。用这种药物进行治疗可延长内源性SF3B1和SF3B3蛋白（它们是SF3B复合体的组成部分）的寿命，但涉及的机制仍然未知。
3.磺酰胺靶向剪接体(Targetingthespliceosomewithsulfonamides)
显然，治疗上靶向剪接体可以增加癌细胞死亡的敏感性，该领域旨在鉴定其他剪接调节剂。经临床测试的具有选择性抗癌活性的磺酰胺类药物（包括E,indisulam,tasisulam和chloroquinoxalinesulfonamide）可通过靶向U2AF相关的剪接因子RBM39（RNA结合基序蛋白39）和CAPERa（激活蛋白-1和雌激素受体的共激活因子）来干扰剪接）由E3泛素连接酶DDB1和CUL4相关因子15（DCAF15）调控泛素介导的降解。但是，RBM39降解仅会导致一部分癌细胞死亡。因此，基于这些药物的疗法的临床开发将需要确定哪些患者最可能对此作出反应。Indisulam以前曾在癌症临床试验中进行过研究，发现它是安全的，但显示出有限的功效，这可能是因为尚不清楚其作用机理或潜在的反应生物标志物。目前正在研究剪接因子突变的癌症是否对磺酰胺治疗更为敏感。在这方面，已证明在剪接体基因中具有突变的白血病细胞对磺酰胺诱导的RBM39降解敏感，并且计划使用E靶向携带剪接体基因突变和/或过表达DCAF15的急性髓细胞白血病患者的临床试验。
4.靶向剪接蛋白激酶(Targetingsplicingproteinkinases)
涉及剪接的靶向蛋白激酶的抑制性分子的开发是另一个感兴趣的领域。已知有两个主要的酶家族可通过使富含SR的剪接因子磷酸化来调节mRNA的前剪接，即富含SR的蛋白特异性激酶（SRPK）和具有双特异性的Cdc2样激酶（CLKs）。激酶家族在各种人类癌症中均过表达，并且第一代药物SRPIN对SRPK1的药理抑制作用可阻止裸鼠体内的血管生成和肿瘤生长。SRPK1和SRPK2的一种新近开发的共价抑制剂SRPKIN-1可有效降低SR蛋白的磷酸化，将促血管生成的VEGF剪接异构体（VEGF-Aa）转变为抗血管生成的VEGF-Ab异构体，并阻断激光诱导的新血管形成在鼠视网膜模型中。已经开发出选择性抑制SRPK1的其他化合物，但它们在癌症治疗中的潜在作用仍有待研究。还开发了CLK抑制剂，其中一些具有抗肿瘤活性。特别是，使用CLK抑制剂T-进行的口服治疗可降低CLK依赖性磷酸化作用，并且对其他剪接，诱导癌细胞死亡和抑制癌细胞生长具有全球性影响。MYC激活使癌细胞更容易受到抑制剂的影响，表明它可能对MYC驱动的癌症具有治疗作用。
5.其他直接靶向剪接体的化合物(Additional转载请注明：http://www.0312buy.com/jbzd/23008.html
