MolCell利用药物ldquo饿

跨膜蛋白(TPs)的忠实生物发生对于细胞稳态、粘附、迁移和细胞间通讯至关重要。异常TPs已被确定为癌症的标志，并被成功地作为免疫治疗和分子癌症治疗的靶点。TP生物发生的中心任务包括膜外结构域的折叠和疏水跨膜结构域的膜插入，从而避免聚集和错误的相互作用。专门用于TP质量控制的细胞质伴侣机制被认为是这些过程的中心，但它们的身份仍然很大程度上未知。

这里，一种特定的突变(DF)导致CFTR从内质网(ER)到质膜的折叠和运输有缺陷，这被认为是囊性纤维化(CF)的分子原因。潜在的机制是该突变体未能通过90kDa(HSP90)依赖的热休克蛋白保护/折叠，其结果是分选到内质网相关的降解(ERAD)途径。HSP90三磷酸腺苷酶活性激活剂1(AHA1)的下调显示通过增加客户-HSP90停留时间来挽救DFCFTR的细胞表面表达，表明AHA1-HSP90轴在CFTR质量控制中的基本作用。

AHA1是HSP90最有效的ATPase活性刺激剂，是一种促进数百种客户蛋白成熟、稳定和活性的必需伴侣蛋白。AHA1促进HSP90的N-末端二聚化的封闭状态的形成，并以不对称的方式在中间结构域以及ATP结合的N-末端结构域中结合HSP90，每个HSP90二聚体一个AHA1分子足以刺激HSP90二聚体的ATPase活性。

Cereblon(CRBN)是免疫调节药物(酰亚胺)如沙利度胺及其衍生物(来那度胺)抑制肿瘤和肿瘤发生活性的主要靶点。酰亚胺已经发展成为不同血液恶性肿瘤的关键治疗方法，特别是多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和骨髓增生异常综合征。CRBN被认为是CUL4-RBX1-DDB1泛素连接酶复合物(CRL4)的底物补充决定簇，通过某些酰亚胺被重新导向新底物如IKZF1/3和CK1a，从而促进它们的泛素化和蛋白酶体降解。

然而，免疫调节药物(IMiDs)的多效性抗肿瘤作用，其副作用如致畸性和神经毒性，以及最重要的与蛋白酶体抑制剂(PIs)在MM中的惊人协同作用提示了其他的作用机制。沿着这条线，CRBN的结构包括一个大的LON域，与Clp家族伴侣蛋白和LON蛋白酶共享，在反应停结合域(TBD)的疏水口袋旁边，显示了超越泛素连接酶活性的功能。事实上，他们之前发现CRBN存在于泛素连接酶非依赖性复合物中，在那里它稳定了两个TPs，CD(也称为basigin)和单羧酸转运蛋白1(MCT1)。研究者进一步证明，酰亚胺以竞争性方式干扰CRBN的这种功能，从而介导抗肿瘤和致畸毒性效应。

在此，VanesaFernandez-Saíz和FlorianBassermann教授团队开始研究CRBN质量控制活动的潜在机制。并发表在《MolecularCell》，“TheIMiDtargetCRBNdeterminesHSP90activitytowardtransmembraneproteinsessentialinmultiplemyeloma”。从一种将无偏性细胞表面蛋白质组学与功能性CRBN交互组筛选相结合的方法开始，他们确定了一个由CRBN、HSP90和AHA1组成的全球TP特异性伴侣网络。其中，CRBN通过拮抗AHA1调节HSP90的功能，从而允许TPs的正确折叠和成熟。在各种新的CRBN/HSP90/AHA1候选客户中，他们将氨基酸转运蛋白复合物LAT1(SLC7A5)/CD98hc(SLC3A2)指定为多发性骨髓瘤中的一种新的脆弱性，在酰亚胺治疗后变得不稳定和失活。因此，他们将酰亚胺活性与肿瘤代谢联系起来，并将CD98hc定性为放射治疗方法的靶点。

他们发现，大脑神经支持HSP90蛋白，即所谓的伴侣蛋白。HSP90负责细胞中数千种蛋白质的正确折叠。科学家能够证明伴侣伴侣脑的支持功能对膜蛋白具有特异性。这些固定在细胞表面的蛋白质对于肿瘤细胞的生长至关重要：它们使细胞能够与邻近细胞进行通讯，传递生长信号并吸收重要的营养物质。

经过IMiD处理后，大脑不再能与HSP90结合，结果在膜蛋白的质量控制中失去了支持功能。肿瘤学家FlorianBassermann说：“通过蛋白质组分析，我们能够证明癌细胞表面上的大量必需蛋白质因IMiD处理而不稳定。”“这最终解释了这些物质异常广泛的影响。”

在多发性骨髓瘤中，蛋白质CD98hc和LAT1特别受到影响。这些蛋白质通常共同确保癌细胞被提供氨基酸。由于在多发性骨髓瘤的情况下癌细胞对氨基酸等营养物质的需求特别高，因此CD98hc和LAT1是这些细胞中非常丰富的蛋白质。该研究小组现已表明，IMiD处理可显着减少必需氨基酸的摄取，从而抑制肿瘤细胞的生长。MichaelHeider教授解释说：“这实际上使癌细胞饿死了。”

通过靶向蛋白质CD98hc和LAT1可以攻击多发性骨髓瘤细胞的发现为这种目前无法治愈的癌症提供了创新疗法的新可能性。研究人员与TUM核医学教授WolfgangWeber共同测试了一种针对CD98hc的分子，称为anticalin。结果表明，该分子在细胞培养和小鼠模型中均与细胞表面蛋白CD98hc特异性结合。因此，该分子可以在将来用于靶向治疗和诊断。

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