血液肿瘤新进展梁洋团队发布骨髓增生异常综

中山大学肿瘤防治中心梁洋教授团队在骨髓增生异常综合征分子标记物研究方面获得重要进展！团队在世界范围内首次报道核糖核酸（RNA）剪切元件突变的致病机制，并为精准靶向治疗指出方向。

相关研究成果于年6月1日在线发表于Nature旗下权威血液肿瘤专业期刊《Leukemia》(IF:12)发表。（原文链接请滑至文末点击阅读原文）

什么是骨髓增生异常综合征？

骨髓增生异常综合征为常见的髓系恶性血液肿瘤，多累及中老年人以及曾接受过放化疗的肿瘤长期生存者，在总体人群中，骨髓增生异常综合征发病率约5/10万～12/10万人口，50岁以上的骨髓增生异常综合征病例占全部患者的50%～70%，男女之比为2:1。

随着我国人口老龄化现象日益显现，以及肿瘤治疗技术改善，越来越多的肿瘤患者获得长期生存，这一疾病的患病人群也在逐年增加。

骨髓增生异常综合征主要临床表现有什么？

1、骨髓无效造血，即骨髓有活跃的病态造血但外周血全血细胞减少；

2、部分患者在经历一定时期的骨髓增生异常综合征后可转化成为急性髓性白血病，患者往往因感染、出血或转化成急性髓性白血病死亡。

目前治疗手段有限，除极少数亚型外，多数骨髓增生异常综合征患者预后不良。该疾病已经成为严重威胁我国人民群众健康的恶性血液肿瘤。

与骨髓增生异常综合征相关的主要基因事件有哪些？

骨髓增生异常综合征诊断困难，分型亦复杂。近年来，随着分子生物学的发展，许多分子生物学指标被纳入骨髓增生异常综合征的诊断体系。

目前认为与骨髓增生异常综合征相关的主要基因事件包括两大类：

1、甲基化相关基因突变：此类突变在骨髓增生异常综合征病人中占45%的发生比例。致病机制清楚，针对此类突变的靶向药物包括：地西他滨，阿扎胞苷等；

2、RNA剪切复合物的基因突变：《Nature》上的近期研究显示，约50%的骨髓增生异常综合征病人标本中发现有RNA剪切复合物因子突变，但具体致病机制尚不明确。

于是梁洋团队提出这样的科学问题：RNA剪切元件突变是否有导致骨髓增生异常综合征的致病功能？具体致病机制又如何？明晰后是否可以用于指导临床治疗？

针对上述情况，梁洋教授课题组选择在骨髓增生异常综合征中，特别在主要亚型——慢性粒单核白细胞中有高频突变的核糖核酸剪切元件SRSF2为研究对象，探索其突变后可能的致病机制。

在前期工作中，梁洋教授所在课题组利用结构生物学技术，发现SRSF2突变后，可以导致其与所结合未成熟信使核糖核酸的结合强度和所结合序列的特异性发生改变，并在动物模型中重现骨髓增生异常综合征表型。

该突破性研究工作与耶鲁大学，纽约斯隆凯特琳纪念癌症中心，西雅图FredHutchinson癌症中心合作完成，在全球首次报道了RNA剪切元件在骨髓增生异常综合征中的致病功能《CancerCell,,27(5):-30》。

梁洋教授（左2）及部分团队成员

目前这项刚刚发表在《Leukamia》杂志的研究中，梁洋课题组与耶鲁大学Halene教授团队合作，探讨了突变SRSF2在骨髓增生异常综合征的致病机制。

该工作通过体内水平（细胞核内，为RNA剪切始动环节）高通量深部测序－交联RNA免疫共沉淀(HITS-CLIP)实验，和平行进行的RNA-seq（细胞浆转录组，做为RNA剪切成熟后转运到细胞浆的结果）实验，及生物信息学分析和生物学验证，探讨突变SRSF2的致病机制。

结果显示，SRSF2突变后，并非仅仅直接通过自身的下游靶点致病，而且会影响整体核糖核酸剪切复合物的稳态，从而导致广泛的信使核糖核酸异常剪切发生。所输送到胞浆的错误成熟信使核糖核酸产物可被降解，或者转录翻译成错误的功能蛋白，部分解释了骨髓增生异常综合症的无效造血和癌性突变带来的致病可能。

梁洋教授与耶鲁大学Halene教授团队成员

那么，这一发现对临床有什么指导意义呢？骨髓增生异常综合征的治疗现状并不令人满意，尽管去甲基化药物可以改善一部分骨髓增生异常综合征病人的症状和体征，但是其无法改变RNA剪切元件突变带来的不良预后。

在前述工作的基础上，梁洋教授团队目前正在进行针对RNA剪切元件突变的药物的设计和研发，以及参与到新药的临床实验中去。

随着本工作对于骨髓增生异常综合征发病机制的成功探索，针对致病分子设计的新靶向治疗药物，或者通过联合用药，探索合理的治疗方案，对于提高骨髓增生异常综合征的治疗现状，改善发病率逐年增加的骨髓增生异常综合征病人的预后，乃至攻克骨髓增生异常综合征，都具有重要的理论与实践意义。

后续工作的顺利开展，将能及时应对我国人口老龄化和癌症生存者的远期健康问题，为健康中国的国家战略目标贡献力量。

专家简介：

梁洋：

医院血液肿瘤科研究员、博士生导师、临床学科带头人

卫生部吴阶平医学基金会精准医学学部副主任委员，血液学分部秘书长

亚太医学生物免疫学会血液学分会副主任委员

博士毕业于上海交通大学医学院，师从陈竺院士，专业方向为急性髓性白血病的发病机制及靶向治疗研究；博士后工作于耶鲁大学肿瘤中心内科部血液系，进行骨髓增生异常综合征发病机制及靶向治疗研究，年被医院以“百人计划”引进回国

主要研究方向：血液肿瘤的病因发病机制及临床转换型研究

在CancerCell,ScienceTranslationalMedicine,Blood,Leukemia,PNAS,BritishJournalofHaematology等专业刊物发表系列临床及科研文章，累计影响因子余分，引用次数0余次

文丨梁洋（医院血液肿瘤科）

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