NatRevCancer急性白血病
背景：
在过去的十年里，大规模的基因组研究描述了几乎所有主要类型的成人和儿童癌症的情况。除了提供来自体细胞改变的重要诊断和预后信息外，通过综合测序方法评估非肿瘤或生殖系材料改变了我们对生殖系变异如何影响癌症发展的看法。在一项涉及多名儿童的大型研究中，患癌症儿童的致病生殖系突变的发生率估计为8.5%。这些数据得到了不同儿科队列的后续研究的支持。最近对癌症基因组图谱(TCGA)数据集中0多名成年人的研究报告称，大约8%的成年患者具有致病的生殖系变异。许多有这些生殖系突变的患者缺乏与癌症易感性综合征相一致的家族史。这些发现不仅强调了对所有癌症患者的正常组织进行全面测序的重要性，而且家族性癌症综合征比以前认识到的要普遍得多。
简介：
年12月16日，来自美医院的JefferyM.Klco教授和CharlesG.Mullighan教授课题组在NatRevCancer（IF:53.03）杂志上发表题为“Advancesingermlinepredispositiontoacuteleukaemiasandmyeloidneoplasms”的综述[1]。在这篇综述中，作者强调了生殖系突变影响的不同遗传途径，这些遗传途径最终可能导致家族性和散发性血液系统恶性肿瘤的发展，包括急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。
主要结果：
MDS和AML的易感性
转录因子的改变
RUNX1。体细胞改变RUNX1是最常见的突变与所有在成人和儿童AML或MDS,这些包括复发性融合在B细胞急性淋巴细胞白血病(B)(ETV6RUNX1)和AML(RUNX1RUNX1T1)以及在骨髓瘤，一般较少的淋巴肿瘤中丧失功能突变。此外，RUNX1中的种系突变定义了易患髓系恶性肿瘤的家族性血小板疾病，这是一种常染色体显性遗传病，其特征是定量和/或定性血小板缺陷的外显率可变，有发展血液学恶性肿瘤的趋势。
CEBPA。双等位基因突变CEBPA(编码CCAAT/增强子结合蛋白-α)的AMLs被认为是一种具有良好疗效的独特亚型，研究表明，近10%的此类病例也存在种系CEBPA突变。这些生殖细胞系CEBPA突变导致AML的发生，外显率几乎完全，通常发生在生命的第二或第三个十年，并且可能在没有MDS或细胞减少期的情况下发生。
GATA2。与其他转录因子编码基因突变相关的易感性综合征相比，种系GATA2突变的患者具有显著的表型变异，以MDS和AML为主要临床特征。然而，这些患者也可能出现以分枝杆菌感染、单核细胞减少、B淋巴细胞减少、肺泡蛋白沉着症(单胞菌综合征)或原发性淋巴水肿、皮肤疣和感音神经性耳聋(Emberger综合征)为特征的综合征。
图1：基因编码转录因子的生殖系突变与谱系发育的关系。
其他蛋白的改变。
DDX41。DDX41最初被鉴定为髓系树突状细胞的细胞内DNA传感器，它与胞质双链DNA结合，并触发信号级联，最终通过干扰素基因刺激因子(STING)通路导致1型干扰素的产生。除了有充分证据证明DDX41在先天免疫中的作用外，DDX41的体细胞和种系突变最近在髓系肿瘤和较少见的患者中被描述，淋巴恶性肿瘤，包括滤泡性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。
SAMD9andSAMD9L。位于7号染色体上的两个干扰素诱导基因SAMD9或SAMD9L的种系突变最初被证明可导致以神经和/或内分泌异常为特征的多种多系统综合征，以及伴有7号单染色体的MDS。最近的研究表明，这些基因的生殖系突变也可以在孤立的和家族性的儿科MDS和AML，以及遗传性骨髓衰竭综合征中发现，潜在的成人MDS与7号染色体的全部或部分缺失密切相关。
ALL的遗传易感性。
历史上，除确定的癌症易感综合征外，包括唐氏综合征、共济失调毛细血管扩张症和奈梅亨断裂综合征，ALL被认为具有相对较低的遗传易感，很少有家族病例和较低的双胞胎或兄弟姐妹一致性。然而，利用基于单核苷酸多态性(SNP)阵列的病例对照GWAS和对散发ALL的家族和队列进行基因组测序的研究表明，非编码变异微妙地影响ALL发病的风险，这种影响可能与疾病亚型、预后和遗传谱系有关。此外，虽然家族性ALL相对少见，但这些研究已经发现了高度有害的非沉默种系变异，最常见的是编码肿瘤抑制子和转录因子的基因，它们往往易于形成特定的ALL亚型;同样，与家族性易感性相关的基因，在没有家族性遗传证据的零星基因中，通常也隐藏着有害的非沉默的生殖系变异。最后，结构变异代表了一类重要的易感性遗传改变，而种系变异可能影响抗白血病药物反应和结果，以及疾病易感性。
图2：小儿恶性髓系疾病中癌症易感基因的遗传学研究。
遗传的SNPs和ALL易感性。
GWAS已经鉴定了超过10个基因位点，这些位点包含与所有风险适度增加(通常高达两倍)相关的SNPs。最常见的相关位点涉及编码转录因子的基因，特别是那些已知的编码造血和早期淋巴细胞发育和肿瘤抑制子的调控因子的基因:ARID5B、BAK1、CDKN2A、CDKN2B、CEBPE、ELK3、ERG、GATA3、IGF2BP1、IKZF1、IKZF3、LHPP、MYC、PTPRJ、TP63和BMI1PIP4K2A位点。虽然与单一变异相关的所有风险都很低，但累积风险基因型可使所有风险增加到9倍。几个位点与不同的ALL亚型和祖先群体相关，如西班牙血统的GATA3和Ph-样ALL,TP63和PTPRJ与ETV6RUNX1ALL和ERG与TCF3PBX1ALL和非裔美国血统相关。
图3：小儿ALL癌症易感性基因的遗传学研究。
疾病进展模型。
从上述数据可以清楚地看出，生殖系易感性综合征患者和血液系统恶性肿瘤的发展出现了几个主题。具有生殖系易感的患者(例如，DDX41突变)的血液系统恶性肿瘤的发展可晚至6岁或7岁，因此不再局限于儿童时期。然而，对于某些易感性，尤其是涉及SAMD9L、SAMD9或NF1的易感性，血液系统恶性肿瘤的风险似乎局限于更年轻的年龄，这表明特定的发育阶段可能更容易发生转化。这至少也适用于ALL的一个子集，值得注意的是，TP53改变在儿童和成人的低二倍体ALL中几乎普遍存在，但仅在儿童的种系事件中观察到。另一个主题是，不同类型的生殖系易感性与骨髓性和淋巴性白血病的广泛可变外显率相关，疾病表型可能受到细胞内在和细胞外在因素的影响，包括在疾病进展过程中获得的体细胞改变。此外，尽管有罕见的例外，大多数易感性综合征与特定造血细胞谱系的异常有关，并导致不同的肿瘤类型。
图4：疾病发展模式。
结论和展望：
过去十年，我们在了解血液系统恶性肿瘤的遗传基础方面，特别是在儿童方面，取得了显著的进展。然而，还有很多事情有待了解。
种系易感性的程度
大多数研究只检测了少量的基因或对编码外显子组的分析有限。在儿科癌症中，据描述约8-10%的患者具有遗传易感性;然而，尽管对全基因组测序数据进行了质疑，但由于对选定的队列或患者和基因组的分析，这个数字存在偏差。直到最近，许多这样的生殖细胞系筛查还不包括与血液系统恶性肿瘤相关的关键基因(例如IKZF1、PAX5和SAMD9L)。仍需要更大的努力来准确定义生殖系突变的频率，因为许多新的易感基因已经在专注于罕见但信息丰富的家族的小型研究中报道。
机制的解释
我们对种系变异如何易患血液系统恶性肿瘤的理解，以及基因型表型差异的基础，在很大程度上滞后于变异识别。进一步的了解需要广泛、持续和密集的努力来建立可靠的体外和体内模型来研究白血病的开始和进展。
临床的解释
目前正在进行广泛的努力，包括美国血液学学会(ASH)精准医学工作组(PrecisionMedicineTaskforce)和临床基因组资源(ClinGen)之间的系统合作，以严格定义种系变异的致病性标准，并相应地对这些变异进行注释。然而大多数已鉴定的种系变异的意义尚不清楚。一个有前途的方法是通过高通量功能测试来系统地描述关键蛋白或蛋白质结构域内的大量突变。未来的一个挑战将是在临床领域用可靠的功能数据匹配变异的发现率，从而正确地分配新变异的致病性。
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