如何破解干燥综合征治疗之困艾拉莫德有
遗传因素：SS患者具有家族聚集性并与相应的HLA抗原相关，如白人的HLA-B8、HLA-DR3、希腊人的HLA-DR5、犹太人的HLA-DR11，日本人的HLA-DRw5[1]；
环境因素：现有研究倾向于一些病毒感染与SS发病相关，如EB病毒、巨细胞病毒、丙型和乙型肝炎病毒（HCV和HBV）、柯萨奇病毒等；
神经-内分泌网络的调节异常：SS患者较健康人群分泌的促肾上腺皮质激素和皮质醇不足，下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节异常促使患者相关症状的发生；而且SS多发生于绝经期妇女，提示性激素可能参与SS的发生。
以上可能的诱发因素共同作用于免疫系统，造成免疫功能的紊乱。如引起B细胞和T细胞异常活化、分泌相关细胞因子如干扰素（IFN）-γ、B细胞活化因子（BAFF）、白介素（IL）-17等继续作用于免疫细胞，促进其生长、增殖和成熟，持续激活免疫反应[5]；而自身抗体如抗Ro/SSA、抗La/SSB和抗M3毒蕈碱乙酰胆碱受体（M3R）抗体也参与到SS的发病机制，介导唾液腺的机能障碍、腺外损伤等[6]。图1：SS可能的病理生理过程[7]由于SS首发症状不典型、起病隐匿、患者临床表现各异，对其明确的诊断还有着一定困难。临床上经典的检查手段是唇腺活检和自身抗体的检测，而涎腺超声、腮腺动态显像等是近年来新的辅助检测方法，有助于SS的进一步诊断[8-10]。目前SS尚无根治方法，也没有获批适应症的药物。临床上常用对症治疗，包括使用涎液和泪液改善口干眼干症状，使用非甾体抗炎镇痛药减轻肌肉、关节痛等，这虽然可以一定程度上缓解患者症状，但是不能真正缓解疾病进程，且对于其他重要脏器受累的患者疗效不佳[1]。临床上也会应用免疫抑制和免疫调节剂进行全身性系统治疗，包括激素、羟氯喹、生物制剂或其他免疫抑制剂，进行系统改善，但效果都不够理想[2]，因此，SS的治疗存在巨大的临床未满足的需求。2机制契合：治疗SS？IGU潜力巨大！当前对SS治疗药物的探索研究正如火如荼地展开，多种化学药物和生物制剂正处在研发进展中。艾拉莫德（IGU）作为一种新型DMARD，主要的作用机制与SS复杂的发病机制有很高契合度，具有治疗潜力：IGU可抑制B细胞分化、减少免疫球蛋白的分泌：鲍春德教授团队的研究显示，IGU可能通过调节蛋白激酶C/早期生长反应因子1（PKC/EGR1）途径，抑制B细胞分化为浆细胞，从而减少免疫球蛋白及抗体的产生[11]；图2：IGU通过抑制PKC和EGR1调控浆细胞分化[11]IGU抑制NF-κB和IL-17信号通路：日本研究者MKohno等研究证明，IGU可直接抑制NF-κB活性，抑制相关细胞因子、趋化因子的产生[14]；而南京大学徐强等人则证实，IGU还可在体内外抑制IL-17及其相关炎症因子的表达[15]。在SS的发病机制中，IL-17与唇腺淋巴细胞浸润程度呈正相关，并与SS临床表现相关[16]。IGU可能通过影响IL-17信号通路而在SS的发病机制中发挥作用。IGU可抑制IFN-γ等细胞因子：王梦涛等人在体外研究中证明，IGU对CD3+T细胞中IFN-γ的表达有抑制作用[17]，而IFN被认为和SS的病情严重程度正相关，包括更高的EULAR干燥综合征疾病活动性指数评分（ESSDAI）评分、自身抗体水平升高以及高球蛋白血症等[5]。因此，从机制上来说，使用IGU或可从根源处缓解和治疗SS。3IGU有望成为SS治疗的一线基础用药前期已有多项临床研究表明[18-23]，IGU能够有效改善pSS患者疾病活动度（如ESSDAI评分）、各项血清指标[免疫球蛋白IgG、IgM、IgA以及血沉（ESR）、类风湿因子（RF）]以及泪腺分泌功能（经SchirmerI试验检测）（表1）。表1以往IGU治疗SS的研究简介[18-23]近期，两篇SCI文章相继报道，为IGU治疗SS再添新的有力证据：1、IGU单药治疗pSS医院风湿免疫科陈华教授的研究团队开展了一项前瞻性、单中心、开放标签研究[24]。研究纳入27例早期伴高球蛋白血症的原发性SS（pSS）患者，使用IGU单药治疗24周，评估了IGU治疗早期pSS的疗效和安全性（研究设计如图3）。图3：IGU单药治疗早期pSS的研究流程设计图结果表明，在IGU治疗期间，pSS患者的ESSDAI显著改善，中位ESSDAI从基线时的5分降至2分（P0.01），而且在关节、血液系统病变和血清学方面改善最大；与此同时，IgG和RF水平显著降低（图4），进一步确认了IGU治疗pSS的显著疗效。图4：IGU治疗期间，ESSDAI显著改善，IgG、RF水平显著降低安全性方面，在治疗期间并未观察到IGU相关重度感染或死亡，仅报告1例严重不良反应（患者在第4周发生重度血小板减少），经急救后康复；其余11例患者（41.1%）发生了16起轻度不良事件，2例患者观察到3起上呼吸道感染，但均无需住院治疗。（图5）。总体来说，IGU治疗pSS患者安全性良好。图5：IGU治疗期间不良事件的发生2、IGU联合常规方案治疗pSS医院风湿免疫科刘毅教授的研究团队研究的是IGU联合常规方案治疗pSS的疗效和安全性[25]。其研究共纳入50例pSS患者，随机分为常规组和IGU组（即在常规治疗基础上加用IGU），治疗12周，每4周评价一次患者的改善情况（研究设计如图6）。图6：IGU联合常规方案治疗pSS的研究流程设计图结果显示，相较于常规治疗组，IGU联合常规治疗12周后能更显著改善患者ESSPRI、ESSDAI、血小板（PLT）、IgG、SchirmerI试验等疗效指标（P0.）（图7）；且患者的B细胞生物标志物（包括CD38+B细胞，CD+B细胞和CD20+B细胞）表达较常规组降低得更为明显、BAFF-R和CD38+IgD+表达显著低于常规组（图8）。图7治疗12周后，两组患者的ESSPRI,ESSDAI,PLT,IgG和SchirmerI试验结果图8治疗前后，两组BAFF-R和CD38+IgD+的表达变化研究结果表明，相较于接受常规治疗的患者，IGU联合常规治疗可以使pSS患者获得更低的疾病活动度并改善各项实验室指标；其机制可能是通过抑制活化期BAFF-R阳性的B细胞和Bm2（2型记忆性B细胞）来抑制B细胞分泌功能，减轻异位生发中心（GC）和血液中B细胞的病理浸润。这两篇新发布的SCI文章证明：无论是单药治疗还是联合治疗，IGU都能发挥其显著疗效且安全性好。目前，IGU已正式进入我国年《原发性干燥综合征诊疗规范》，我们期待未来能有更多的临床数据来支持IGU在pSS治疗领域的应用。小结
SS是一种病因复杂的自身性免疫疾病，目前尚无根治方法。IGU作为一种新型DMARDs，其作用机制与SS发病机制相契合。同时IGU治疗SS已积累了多项临床数据并在国内获批pSS临床研究申请，可能是第一个获批SS适应症的药物，IGU成为SS一线基础用药指日可待！参考文献：
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