文献速递Blinatumomab无应答和
发表期刊：JournalofClinicalOncology
IF：44.
发表时间：
研究背景
CD19靶向免疫疗法已经彻底革新了儿童和年轻成人化疗难治性或多发复发性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗结果，其中抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗（CD19-CAR）更促成了70%-97%的极高完全缓解率（CR）。这些成功促使美国食品和药物管理局（FDA）于年批准了基于小鼠的CD19-CAR-tisagenlecleucel。
这项许可额外增加了一个可与如CD3-CD19双特异性T细胞接合器抗体blinatumomab等其他免疫治疗剂共同用于B-ALL靶向治疗的工具。作为单一疗法时，blinatumomab在成人和儿童中诱导的CR率分别为34%-69%和39%。Blinatumomab也被FDA批准用于治疗患复发或难治性B-ALL的儿童，或CR中最小残留疾病（MRD）≥0.1%的儿童。
尽管CD19靶向疗法的CR率令人印象深刻，但复发仍然是一个重大挑战。CD19-CAR或blinatumomab后复发的常见机制是目标抗原下调或逃逸。鉴于CD19调控的可能性，人们担心连续采用CD19靶向治疗或将导致无应答或复发风险增加。最近的一项单中心分析发现，预先使用blinatumomab并不妨碍CAR应答，但其对CD19表达和抗原阴性复发风险的潜在影响仍值得担心。然而，该项研究的规模不足以判断其对生存结果的影响。
研究目的
了解连续使用CD19免疫治疗靶向的影响在当前治疗时代至关重要，特别是考虑到blinatumomab的商业可用性及其早期纳入治疗方案。几项试验表明，与传统化疗相比，首次复发时使用blinatumomab是一种耐受性更强、毒性更低和更有效的方案。考虑到CD19阴性逃逸、复发风险和CD19-CAR对选择性压力的无反应，以及blinatumomab和CD19-CAR利用率的增加，我们试图评估blinatumomab暴露与随后的CD19-CAR结果之间的关系。
研究设计
研究者对接受CD19-CAR的儿童和年轻人进行了回顾性多中心研究，这些CD19-CAR是FDA批准的商业产品，tisagenlecleucel，或临床试验中提供的其他基于小鼠的CD19-CART细胞疗法。
疾病评估：CD19-CAR前评估通常在开始淋巴结膜化疗后的14天内进行。CD19-CAR输液后的第一次疾病评估通常在输液后21-28天进行。blinatumomab前疾病评估通常在服用blinatumomab前30天内进行。响应标准基于标准化定义。用多参数流式细胞仪分析MRD负性，定义为与B-ALL一致的骨髓单核细胞的0.01%。高疾病负担被定义为≥5%的骨髓母细胞（≥M2骨髓），低疾病负担被定义为5%的骨髓母细胞，包括MRD阴性疾病。此外，研究者对先前接受过blinatumomab治疗或流式曾出现CD19阴性/弱荧光强度的患者进行了额外的流式细胞仪审查。
该研究的主要目标是评估CD19-CAR输注6个月后的RFS和无事件生存率（EFS），并以blinatumomab暴露分层。次要目标包括评估以下内容：输液后首次评估的CR率；12个月和24个月的EFS、RFS和总体存活率；CD19调制的发生率，定义为CAR复发时CD19阴性、昏暗或部分表达。探索目标包括分析与EFS相关的其他因素以及合并造血干细胞移植（HSCT）后的结果。
研究结果
在名接受CD19-CAR治疗的患者中，名（98.1%）的反应是可以评估的。8名（1.9%）患者在第28天之前死亡。92名患者（21.9%）患有原发性难治性疾病，名（37.9%）接受过HSCT（造血干细胞移植），名（48.3%）接受了M2骨髓移植。
在名可评估的患者中，名（91.3%）达到CR，其中名（96.8%）通过流式细胞仪测量为MRD阴性（表2）。CD19-CAR之后，blinatumomab-na?ve患者（人中有人，93.5%）和blinatumomab患者（42人中有39人，92.9%）有反应，但在于blinatumomab暴露的无应答者中，情况更糟（31人中的20人，64.5%；P.）。在73名暴露于blinatumomab的患者中，有11名没有使用这两种产品实现CR。暴露于blinatumomab的无应答者的CIR高于暴露于blinatumomab的应答者或6个月CIR为52的blinatumomabna?ve患者。分别为4%（95%可信区间28.8-71.5）、26.2%（95%可信区间13.4-40.9）和18.6%（95%可信区间14.6-23.1）
表1CD19-CAR响应和生存
图1、EFS,RFS,andOS：（A-C）所有患者的Kaplan-Meier生存曲线
结果讨论
研究者使用迄今为止儿科和年轻人CART细胞治疗中最大的多中心回顾系列，并进行了大量随访，介绍了各种CD19-CAR的结果，并清楚地表明，暴露于blinatumomab的无反应者的结果不如未接受blinatumomab治疗(naive)的患者或以前对blinatumomab有反应的患者。与blinatumomab-na?ve患者相比，暴露于Blinatumomab的无反应者的CR率更低，复发率更高，导致EFS和RFS较低。即使在考虑疾病负担时，这种影响也是显而易见。
结果表明，CD19逃逸可促使受blinatumomab与CD19-CAR治疗患者产生不良临床结果，但不是其发生的主要机制。鉴于暴露于blinatumomab的CD19-dim疾病患者的预后不良，我们需要对CD19表达进行前瞻性连续监测，探究其对未来单次或连续多抗原靶向治疗的影响，以了解受blinatumomab治疗且未转诊CD19-CAR患者的预后。
原文链接：
转载请注明：http://www.0312buy.com/jibzd/23770.html
