HIV阴性儿童噬血细胞综合征合并马尔尼
赖凤兰
赣医院
徐奕胜
赣医院
指导老师
黄道连邓坤仪医院
噬血细胞综合征（HPS）也称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种免疫介导的危及生命的疾病，HLH可以影响各个年龄人群，不仅发生在先天性遗传易感性免疫缺陷患者，也越来越多的在自身免疫性疾病、持续性感染、恶性肿瘤或免疫抑制的患者中发现，因此涉及多学科交叉。
马尔尼菲篮状菌（Talaromycesmarneffei，简称TM，原名马尔尼菲青霉菌，Penicilliummarneffei）是一种温度双相致病真菌，本病常发生于免疫缺陷或免疫功能抑制的患者，如艾滋病、肿瘤放化疗、器官移植等患者，其中以艾滋病患者居多。该病常播散全身，病程进展快，如果不能及时治疗，病死率较高，是一种严重的深部真菌病。
HPS合并TM感染较少报道，本文回顾总结分析一例两者合并感染的案例，总结其临床特征及诊治经验，现报道如下。
患儿，男，4岁，于6天前无明显诱因出现发热，热型不规则，最高温度40.0℃。曾在外院就诊，住院予静滴抗生素（不详）抗感染，口服奥司他韦、氨酚伪麻那敏口服液等治疗，效果不佳，为进一步诊治转来我院，拟“溃疡性口炎”收入院。
右侧肩部可见散在淡红色皮疹，压之可褪色，双肢可见数个针尖样出血点。右颈侧触及大小约0.8cm×0.8cm肿大淋巴结，无压痛。面色、口唇稍苍白，咽充血、口腔黏膜、舌可见黄白色溃疡，边缘红，双侧扁桃体大，未见脓点。触及肝肋下约2.0cm，脾肋下约3.0cm。
既往史：曾因“血小板减少症、新生儿宫内感染性肺炎、新生儿病理性黄疸”在我院诊治，治愈出院。
外院查血常规示三系减少，彩超示脾稍大。初步诊断：三系减少查因：急性白血病？再生障碍性贫血？噬血细胞综合征？
心电图：窦性心动过速。
B超:双侧颈部见多个淋巴结。肝右肋下38mm，脾脏厚33mm,肋下43mm,肝、脾大。
胸部CT：考虑左下肺少许炎性病变，左侧胸腔少量积液。
腹部CT：肝脏、脾脏体积增大，格林森鞘水肿，胆囊壁水肿、增厚。
血常规＋CRP，如表1，不附带参考范围。
（表1）
凝血检查，如表2，不附带参考范围及单位，D-二聚体（D-D）参考范围为0～0.5ug/mL。
（表2）
甘油三酯（TG）和铁蛋白（FERR）变化如图1所示，铁蛋白呈现不断上升的趋势，甘油三酯维持在稍高水平。
（图1）
入院后第二天临床行骨髓穿刺送检。骨髓报告提示：感染形态学骨髓象，可见较多活化组织细胞，组织细胞吞噬粒细胞现象易见，如图2、3所示，吉姆萨染色，x。
（图2）
（图3）
根据《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》（）诊断标准（HLH-）符合以下两条的其中一条即可诊断为HLH：
（1）分子诊断符合HLH：在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、unc13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。
（2）符合以下8条指标中的5条：
①发热：体温＞38.5℃，持续7d；
②脾大；
③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白90g/L，血小板×/L，中性粒细胞1.0×/L且非骨髓造血功能减低所致；
④高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症：三酰甘油3mmol/L或高于同年龄的3个标准差；
⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；
⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≧μg/L；
⑦NK细胞活性降低或缺如；
⑧sCD25升高。
（注：关于HLH-诊断标准的补充说明：无论在儿童还是成人患者，HLH-诊断指南都是目前临床诊断HLH应该遵循的原则。新的检测手段将在HLH诊断中发挥作用。）
同时，T淋巴细胞群、B细胞、NK细胞结果显示：NK细胞/淋巴细胞（NK/L）值为2%（参考范围7～40），如图4。
（图4）
对照本案例患儿，自7月20日入院后，其特征符合发热、脾大、外周血细胞减少、低纤维蛋白血症、NK细胞活性降低、铁蛋白升高、骨髓噬血现象，故可确诊噬HPS。
临床诊疗计划诱导治疗，目前广泛应用的标准治疗方案是HLH-或HLH-方案。但经对症治疗后，患儿情况似乎不容乐观，在此之前临床也考虑了诸多疾病的可能性，如结核病、系统性红斑狼疮等。
错综复杂的病情背后，究竟还藏着谁？
患儿病情仍进展加重，转重症监护室治疗。一周后外周血涂片发现可疑病菌，因该患儿白细胞数比较少，故而对血液标本进行了浓缩处理，经浓缩处理后，镜下发现粒细胞吞噬马尔尼菲篮状菌现象，如图5、6。
（图5）
（图6）
基因血标本病原学高通量检查结果回报：马尔尼菲篮状菌阳性，如图7。
（图7）
结合患儿病史特点，诊断：马尔尼菲篮状菌败血症，加用伏立康唑抗感染。
当得知为马尔尼菲篮状菌感染时，我们回顾患儿感染八项（乙肝两对半、HIV、HCV、TP）检查，如图8，均正常。
（图8）
基因报告显示：发现STAT1基因有1个杂合突变，疾病/表型为：1、免疫缺陷症31A型；2、免疫缺陷症31B型；3、免疫缺陷症31C型，如图9，即患儿存在先天性的免疫缺陷病。
（图9）
虽经积极救治，由于马尔尼菲篮状菌播散性及多脏器功能障碍、脓毒性休克、噬血细胞综合征等多因素存在，加上患儿免疫功能缺陷，导致细胞风暴因子持续，致使病情危重，预后不良，最终死亡。
01HIV阳性合并感染马尔尼菲篮状菌较为常见，回顾本案例，此患儿感染八项均正常，查找相关文献，郑湧智等曾报道一例HIV阴性儿童播散性马尔尼菲青霉菌病（DPSM）并发HPS，患儿病情曾一度好转，但反复，最终因呼吸衰竭死亡。
HIV阴性儿童合并HPS和DPSM感染，该类型临床上少见且表现缺乏特异性，病情进展快，预后差；早期诊断，早期治疗，可能改善预后。
02马尔尼菲篮状菌是青霉菌中唯一的呈温度双相型的致病菌，在37℃时为椭圆形孢子状，中间会有膈，在30℃时可形成菌丝状。它主要累及单核-巨噬细胞系统，常播散全身，导致病死率高。
由于缺乏特异性的临床表现，极易漏诊误诊，就诊患者出现长期发热、呼吸道症状、肝脾或淋巴结肿大、贫血、真菌样皮疹，且居住在流行区以及近期流行区旅行归来或从事相关实验室的工作者，均应考虑本病可能，应尽早进行真菌培养和病理组织活检。
血液或其他体液标本培养结果以及外周血涂片、组织病理学检查证实马尔尼菲篮状菌感染均可作为确诊的依据，采集患者骨髓和淋巴结培养的阳性率最高（%），其次是皮肤组织（90%）和血液（76%）。
03HPS可分为原发性（受基因突变影响，具有家族性）和继发性（常由各种原发病引起），其病因复杂多样，有细菌感染、病毒感染（EBV，HBV，CMV），自身免疫性疾病（SLE），MDS，肿瘤等,其中以病毒感染最为常见（EBV）。但回顾患儿EB-DNA结果也是正常的，故暂无法得知患儿噬血细胞综合征病因。
04本案例中，临床采用了高通量测序技术的支持，高通量测序技术在一定程度上能够克服传统病原学检测技术的缺点，并正在逐步应用于临床，可为疾病早发现、早治疗、改变患者预后提供关键确诊依据。
对于条件受限的实验室，也可采取本案例中所运用的血液浓缩处理方法找形态典型的异常细胞或者病原菌，更加方便、快捷的给予临床提供诊断思路，为患者争取最佳治疗时间。
外周血三系减低患者需及早做细胞形态学检查（如骨髓穿刺、血涂片），谨防某些血液病或病原菌感染，做到早发现、早诊断、早治疗。
黄道连主任技师：马尔尼菲篮状菌有一个形象的比喻“一河两岸，斗鸡眼”。该菌体大小不等，早期类圆形，有一个紫红色小核，近核处白色，边缘浅蓝色，似“斗鸡眼”；中期菌体椭圆，两端各有一个小核，中间有一条白色横膈，把菌体膈成一大一小，恰似“一河两岸”。
邓坤仪主任技师：赖凤兰同学在学习的过程中善于发现问题，对一例噬血细胞综合征合并马尔尼菲篮状菌感染的患儿进行回顾性分析。该患儿通过家系全外显子基因证实为STAT1基因杂合（自发）突变相关原发性免疫缺陷。我们在日常工作中如遇到类似的患儿，需警惕存在先天性免疫缺陷病的可能。
感谢医院袁春雷主任及检验科老师们的指点与帮助！
本案例由赣医院赖凤兰（进修生）提供素材及初稿，交赣医院徐奕胜（进修生）修改及审稿，医院黄道连、邓坤仪两位老师点评。
[1]噬血细胞综合征中国专家联盟,中华医学会儿科学分会血液学组.噬血细胞综合征诊治中国专家共识[J]中国医学杂志,,98(2):91-95
[2]“十三五”国家科技重大专项艾滋病机会性感染课题组,周怡宏,秦圆圆.艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病临床诊疗的专家共识,西南大学学报（自然科学版）,,42(7)
[3]郑湧智,郑浩,李健,胡建达.HIV阴性儿童马尔尼菲青霉病并发噬血细胞综合征1例及文献复习[J]中国小儿血液与肿瘤杂志,,22(2):99-
[4]林果为,王吉耀,葛均波.实用内科学第15版[M].北京,人民卫生出版社,:-
[5]一例马尔尼菲篮状菌病例分享,君安医学细胞平台,-08-30
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