针对血液系统恶性肿瘤的粒子靶向治疗二

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α粒子的短射程和高线性能量转移使它能够在有效杀伤肿瘤细胞的同时最大程度的降低对周围正常组织和细胞的毒性反应，因此，易于接触并且对放射性敏感的血液恶性肿瘤（血液、骨髓、淋巴结和脾脏中的恶性肿瘤细胞）非常适合靶向α粒子治疗（TAT）。本文就血液恶性肿瘤TAT的各种靶抗原和放射性核素进行综述。然后将总结AML的临床研究，并重点介绍NHL、MM、HCT前预处理治疗和预靶向放射免疫治疗策略的应用前景。

α粒子治疗恶性血液病的抗原靶点

造血分化谱系和阶段的免疫表型特征将有助于我们选择恶性血液病放射免疫治疗方法的抗原靶点。然而，大多数抗原既没有谱系特异性的，也没有肿瘤特异性。这可能导致不必要的靶向效应，通常会发生显著的骨髓抑制现象。我们通常认为谱系特异性的唯一标记物包括髓样细胞的髓过氧化物酶、T淋巴细胞的细胞质CD3、B淋巴细胞的细胞质CD22和细胞质CD。表1总结了用于血液恶性肿瘤TAT的选定靶抗原。表1α粒子选定的靶抗原和抗体缩写：ALL，急性淋巴细胞白血病；AML，急性髓样白血病；ATLL，成人T细胞白血病/淋巴瘤；CLL，慢性淋巴细胞白血病；骨髓增生异常综合征；MM，多发性骨髓瘤；NHL，非霍奇金淋巴瘤。AML放射免疫治疗最常研究的靶点CD33，是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素家族的成员，一种67kDa跨膜糖蛋白，在几乎所有髓系和单核细胞白血病细胞以及髓单核细胞和红细胞祖细胞上均有表达，并且CD33在造血干细胞、成熟粒细胞、淋巴细胞或造血系统外的组织不表达9。CD33胞质尾部酪氨酸残基的磷酸化导致Src同源区域2（含有磷酸酶（SHP）-1和SHP-2的结构域）的激活，这也表明了是有效的CD33抑制性受体10。CD45是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，在除成熟红细胞和血小板外的所有造血细胞上均有表达。11它是信号转导的关键调节剂，同时在AML和急性淋巴细胞白血病（all）细胞上也有广泛表达。12与CD33不同，CD45在单抗结合后不内化。CD19和CD20是NHL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）免疫治疗的有效靶点。CD19是一种跨膜蛋白，在除浆细胞外的所有B系细胞和滤泡树突状细胞上均有表达。13作为衔接蛋白CD19将细胞质信号蛋白连接到细胞膜上，并在CD19/CD21复合物内发挥作用，以降低B细胞受体信号通路的阈值。CD20是一种33-37kda的非糖基化磷蛋白，在几乎所有正常和恶性B细胞表面均有表达。从前B细胞开始，CD20在所有B淋巴细胞表面表达，浓度逐渐增加，直到成熟B细胞，14CD20在B细胞向浆细胞的发育和分化中起调节作用，是利妥昔单抗（一种常用于治疗NHL、CLL和其他B细胞恶性肿瘤的天然单克隆抗体）的靶点。CD38是一种具有胞外酶功能的糖蛋白，在浆细胞以及其他淋巴细胞和髓细胞群中表达。由于其在骨髓瘤细胞上的高表达，CD38已成为治疗MM的新靶点。CD（syndecan-1）是syndecan家族的成员，参与细胞-细胞和细胞-基质的相互作用。15CD的表达是正常浆细胞和MM肿瘤细胞的标志，它参与细胞增殖、血管生成、肿瘤侵袭和转移，是MM免疫治疗的一个有希望的靶点。

同位素在α粒子治疗血液系统恶性肿瘤中的应用

处于研究中，用于治疗血液系统恶性肿瘤的α-发射体具有不同的特性，在开发其临床应用时必须考虑先了解不同α粒子的不同特性（表2）。17铋-（Bi）是一种放射性金属，其半衰期为45.6分钟，并且发射出一个8MeV的α粒子。因此，这种同位素标记到载体分子后可以快速靶向疾病部位，伴随着26.5％的γ衰减能量为keV，我们可以在治疗中通过γ相机成像对其进行生物分布和剂量学研究。用于临床的Bi来源于核素发生器，该发生器由分散在阳离子交换树脂上的母体同位素锕（Ac）衰变而成，双功能螯合剂2-（4-异硫氰酸根合苄基）二亚乙基三胺五乙酸（SCN-CHX-A-DTPA）可用于将Bi螯合至各种mAb.18表2选定用于治疗的α发射放射性同位素的特征限制Bi广泛应用的主要因素包括半衰期过短和需要现场使用Ac/Bi发生器，为了解决这些问题，我们使用Ac标记载体，待经过10天的半衰期，使其衰变为Bi，在这个衰变过程中Ac发射三个α粒子。Ac获取途径可以由铀（U）的自然衰变或基于加速器的方法产生，利用大环配体1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸（DOTA）及其衍生物，可将Ac直接标记到多种单抗上，两步标记法旨在最大限度地减少辐解和提高化合物的动力学稳定性，该方法已成功用于临床试验。19含Ac的免疫结合物的LD50值比Bi类似物的LD50值小-0倍。此外，与对照组相比，kBq水平的单剂量Ac标记的肿瘤特异性抗体显著提高了肿瘤小鼠的存活率，并治愈了大量携带人类前列腺癌和淋巴瘤异种移植物的裸鼠。21尽管Ac在治疗效果上较Bi更具优势，在Ac衰变后释放到循环系统中的子放射性同位素可能对机体细胞造成额外的毒性。向非荷瘤小鼠施用Ac林珠单抗后，随着时间的流逝，游离并聚集到肾脏的Ac会导致肾功能受损。22但一些药物干预可以消除这种影响，例如用二硫醇螯合剂和高上限利尿剂治疗，以及螺内酯对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的抑制作用。At通过分支途径衰变时，钋（Po）子体发射x射线，可以进行生物分布研究的外部成像。At的化学特征与碘（其最近的卤素邻居）相似，但At化学性质更倾向于类金属24。At可通过回旋加速器中Bi（α，2n）At核反应制备，常用α粒子轰击天然铋靶而产生。其7.2小时的半衰期为多步骤标记程序留出了时间。寻骨同位素镭-（Ra）被批准用于治疗前列腺癌的骨转移，但问题在于镭-不能稳定地与单克隆抗体结合。钍-（Th）为Ra的母体，是放射免疫治疗中重要的具有一定潜力的候选放射性核素。Th的半衰期为18.7天，它可以由Ac产生，通过Ra的热中子辐照产生。Th可使用螯合剂对异硫氰酸苄基多巴或八齿螯合剂3-羟基-N-甲基-2吡啶酮部分（Me-3,2-HOPO）与多种单克隆抗体结合。25针对血液系统恶性肿瘤的α粒子靶向治疗（一）了解更多同位素相关资讯，

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