蛋白降解疗法PROTAC的挑战和机遇

▎药明康德内容团队编辑

靶向蛋白降解疗法是新药开发炙手可热的领域。去年，Arvinas公司蛋白降解剂（PROTAC）ARV-和ARV-的临床结果，让人们看到这一治疗模式在临床试验中的概念验证。不过在PROTAC之前，有一类蛋白降解药物已经获得FDA批准治疗多种血液癌症，只不过科学家们最近才发现它们抗癌的机理主要依靠降解与疾病相关的特定蛋白。这就是度胺类药物，包括沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）。这些药物开发的经验能给新一代蛋白降解药物的开发带来什么启示？日前，NatureReviewsDrugDiscovery上的一篇综述以史为鉴，探讨了靶向蛋白降解疗法作治疗癌症面临的挑战和机遇。

度胺类药物的蛋白降解作用机制

蛋白降解药物的基本作用机制是利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）来诱导特定蛋白的降解。E3泛素连接酶能够为需要降解的蛋白加上泛素标签，让它们被运送到蛋白酶体进行降解。人体中有超过种E3泛素连接酶，而度胺类药物能够与其中最大的E3泛素连接酶家族Cullin–RING连接酶复合体中的CRBN蛋白结合，改变了CRBN蛋白与底物的结合特征，从而让新的底物蛋白被这一连接酶打上泛素标签，导致它们被降解。不同类型的度胺类药物自年以来，已经获得FDA批准，作为单药或者与其他疗法联用，治疗多发性骨髓瘤患者和某些淋巴瘤患者。

▲通过调节CRBN蛋白结合特征的蛋白降解剂的作用机制示意图（图片来源：百时美施贵宝

转载请注明：http://www.0312buy.com/jbzd/21734.html