病例分享晚期肝癌患者伴多发转移免疫治疗仍
我国是肝癌大国，每年新增肝癌患者约占全世界的一半。随着医疗技术的不断提升，人们发现免疫治疗具有抗肿瘤活性较强、生存获益较长、不良反应发生率较低的特点，或能成为肝癌治疗的重要手段，近年来PD-1单抗在肝细胞癌的临床研究中也确实显示出优异的疗效。本文将分享一例免疫治疗复发转移、多发转移的晚期肝细胞癌患者的病例。
张永飞
主治医师、内科学硕士
医院肿瘤中心
吉林省生命关怀协会
肿瘤舒缓治疗专业委员会肿瘤营养学组委员
主要从事实体肿瘤的内科诊治工作
第五届全国肿瘤营养青年学者
辩论赛团体二等奖
第五届全国肿瘤营养青年学者
辩论赛个人三等奖
基本情况一般资料：患者，男，53岁。
主诉：肝细胞癌术后2年余，发现肿瘤复发半个月。
现病史：
年10月发现肝右叶占位，医院行肝癌切除术，术后病理：高-中分化肝细胞癌，伴出血坏死，肿物大小3.5×3.5×3.3cm，侵及被膜但未突破被膜，可见脉管癌栓，切缘未见肿瘤；
年11月25日医院行肝动脉栓塞术治疗；
年12月发现腹壁肿物，大小约4×3cm，质硬，活动度差；
年3月来诊，腹部增强CT提示：多发转移，合并肝硬化。后行腹壁肿物穿刺活检提示：腹壁肿物，穿刺组织内可见癌浸润。结合病史及免疫组化结果考虑来源于肝可能性大。
既往史：
年10月发现乙肝，未系统治疗；年3月2日行CT检查提示肝硬化，口服恩替卡韦治疗至今。否认高血压病及糖尿病病史。否认饮酒嗜好。否认肿瘤家族史。
实验室检查：
甲胎蛋白(AFP)11.96ng/ml(Normal)，乙肝表面抗原(HBsAg)(+)，乙肝e抗体(HBeAb)(+)，乙肝核心抗体(HBcAb)(+)；乙肝病毒定量：92.4IU/ml(↑)，白蛋白(ALB)37.3g/L(Normal)，血小板(PLT)×/L(Normal)。
影像学检查：
全腹增强CT：1.考虑肝硬化、脾大、少许腹水、门静脉高压伴侧枝循环开放；2.肝右叶后段占位，不除外术后所致；肝内多发囊肿，请结合临床；3.脾脏占位，请结合临床；4.右肾囊肿；5.食管旁主动脉和下腔静脉间、腹主动脉周围多发淋巴结肿大，考虑恶性，请结合临床；6.右侧腹直肌区异常密度影，考虑恶性，请结合临床；7.前列腺钙化灶；8.腹腔脂肪间隙浑浊。
靶病灶大小：腹主动脉旁淋巴结肿大28mm、腹壁肿物45mm、综合73mm。
诊断：
肝细胞癌术后多发转移（腹壁、脾、多发淋巴结转移），BCLCC期，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分1分；乙肝肝硬化（代偿期）。
图1：年4月10日替雷利珠单抗前胸部CT（左）和腹部CT（右）
治疗经过经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年4月15日起予以替雷利珠单抗mgivQ3W治疗。
治疗9周（C3D1）
靶病灶：腹主动脉旁淋巴结肿大22mm、腹壁肿物45mm、综合67mm。
非靶病灶：非CR/非PD。
总体疗效评价：SD（缩小）。
图2：年6月10日替雷利珠单抗9周后胸部CT（左）和腹部CT（右）
治疗18周（C6D1）
靶病灶：腹主动脉旁淋巴结肿大22mm、腹壁肿物43mm、综合65mm。
非靶病灶：非CR/非PD。
总体疗效评价：SD（缩小）。
图3：年8月12日替雷利珠单抗18周后胸部CT（左）和腹部CT（右）
治疗27周（C9D1）
靶病灶：腹主动脉旁淋巴结肿大23mm、腹壁肿物6mm、综合29mm。
非靶病灶：非CR/非PD。
总体疗效评价：PR。
图4：年10月15日替雷利珠单抗27周后胸部CT（左）和腹部CT（右）
治疗36周（C12D1）
靶病灶：腹主动脉旁淋巴结肿大23mm、腹壁肿物6mm、综合29mm。
非靶病灶：非CR/非PD。
总体疗效评价：PR。
图5：年12月16日替雷利珠单抗36周后胸部CT（左）和腹部CT（右）
治疗42周（C14D1）
靶病灶：腹主动脉旁淋巴结肿大23mm、腹壁肿物6mm、综合29mm。
非靶病灶：非CR/非PD。
总体疗效评价：PR。
因疫情影响，患者停药2个月，病情仍有持续缓解。
图6：年3月12日替雷利珠单抗42周后胸部CT（左）和腹部CT（右）
病例总结患者中年男性，原发性肝细胞癌切除术后2年余，发生腹壁、脾和淋巴结多发转移，合并乙肝肝硬化，PS评分1分。患者应用替雷利珠单抗治疗9周（3周期）后靶病灶开始出现明显缩小，27周（9周期）后总体疗效达到PR。随访至今，患者腹主动脉旁淋巴结肿大由28mm缩小至23mm，较前明显缩小；腹壁肿物由45mm缩小至6mm，接近完全消失（图7）。截至目前，患者无进展生存期（PFS）已达到11个月，疗效评估稳定在PR（表1）。用药期间，患者由于疫情原因停药2个月，病情仍有持续缓解。治疗期间，患者出现1-2级血液学毒性，经对症治疗后好转，未出现3级及以上不良反应，总体耐受性良好。
专家点评王楠娅副教授、硕士研究生导师医院肿瘤中心
胰腺疾病分会、胰腺疾病微创治疗学组委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医师学会肝癌专业委员会委员
CSCO肝癌专家委员会委员
CSCO青年专家委员会委员
CSCO微创外科专业委员会委员
吉林省生命关怀协会
肿瘤舒缓治疗专业委员会主任委员
吉林省健康管理协会
疼痛治疗专业委员会副主任委员
吉林省健康管理学会
临床肿瘤专业委员会常委、秘书
肝癌作为我国发生率和死亡率位居前列的恶性肿瘤，术后面临的最主要问题是复发转移。此外，乙肝病毒感染也是当前我国肝癌诊疗的一大负担。这类患者预后极差，生存期较短，生存质量将受到严重影响。本例患者在原发性肝细胞癌术后2年余，发现复发转移、多发转移，此后病情持续恶化，亟需寻找合适的治疗方案。
近年来靶向药物进入人们视野并被推荐用于晚期肝细胞癌患者的一线治疗[1]，但疾病缓解率和五年生存率仍不尽人意。随着医疗技术的不断发展，人们发现免疫治疗具有长期生存获益、多瘤种抗肿瘤活性和不良反应发生率低的特点。近期研究显示，PD-1单抗[2-3]单药治疗晚期一线肝细胞癌患者的疾病缓解率（ORR）达到15%-17%，相较于靶向药物7%-18.8%的ORR[2,4]，免疫治疗的疗效处在较高水平。此外，PD-1单抗安全性更优，单药治疗晚期一线肝细胞癌患者的3级以上TRAE发生率相较靶向药物降低近50%[2-4]，整体显示出良好的生存获益和安全性。免疫治疗已获得国内外肝细胞癌（HCC）指南的一致推荐，开启了晚期HCC治疗新纪元。
PD-1单抗在晚期HCC中的抗肿瘤活性已非常明确。基于此，替雷利珠单抗对Fc段进行了结构优化，去除了其与巨噬细胞表面FcγR的结合能力，有效避免了ADCP效应，从而使T细胞能够避免被消耗，并发挥其杀伤肿瘤细胞的作用[5,6]。相比保留FcγR结合能力的抗体药物，替雷利珠单抗在动物模型中体现出更强的抗肿瘤活性[7]。
此外，由于替雷利珠单抗不能诱导ADCP效应，在富含巨噬细胞的肝脏组织中，或能发挥更好的抗肿瘤效应。一项我国多中心研究显示[8]，替雷利珠单抗单药治疗中国晚期肝癌患者的ORR高达17%，DCR达56%，疗效优异，处于同类药物的领先水平。同时，研究中还纳入了超过94.5%的肝炎患者，更符合我国国情。
本例患者既往乙肝肝硬化病史明确，并且伴有脾、腹壁转移和多发淋巴结转移，预后可能极差。但患者经替雷利珠单抗治疗后，靶病灶明显缩小，腹壁肿物几乎消失，且随访至今未见病情反复。截至发稿时，患者的FPS已达11个月，疗效评价达到并稳定在PR，体现出替雷利珠单抗较强的抗肿瘤活性和持久的疗效。患者在用药期间出现1-2级血液学毒性，经对症治疗后好转，未出现3级及以上药物相关不良反应，总体耐受性良好。
替雷利珠单抗作为目前唯一对Fc段进行了特殊改造的PD-1单抗，不良反应的总体发生率较低，疗效比肩国际水平，可能将为部分晚期肝癌患者提供新的一线治疗选择，使患者获得较长的疾病控制时间。未来还需进一步寻找潜在的获益人群及更好的分子生物标记物，造福更多患者。
参考文献
[1]卫健委最新版《原发性肝癌诊疗规范（年版）》
[2]ThomasYau,CHECKMATE-,ESMO.
[3]秦叔逵,etal.CSCO.GO研究.
[4]MasatoshiKudo,etal.Lenvatinibversussorafenibinfirst-linetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma:arandomisedphase3non-inferioritytrial.REFLECT.Lancet;:-73.
[5]DahanR,etal.FcγRsModulatetheAnti-tumorActivityofAntibodiesTargetingthePD-1/PD-L1Axis.CancerCell.;28(3):-95.
[6]ZhangT,etal.Thebindingofananti-PD-1antibodytoFcγRΙhasaprofoundimpactonitsbiologicalfunctions.CancerImmunolImmunother.;67(7):-0.
[7]ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.;67(7):–0.
[8]BGB-A-.
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