SOS诊断标准刘璐张玮诸葛宇征
文章来源
中华肝脏病杂志，.28（12）：-
作者：刘璐张玮诸葛宇征
DOI:10./cma.j.cn--
摘要
肝窦阻塞综合征（HSOS）是肝血窦、肝小叶中央静脉和/或小叶间静脉内皮细胞损伤导致管腔狭窄或闭塞，以肝损伤和急性窦性门静脉高压为特征的一种肝脏血管性疾病。大多数HSOS为轻型经过，但严重患者可导致多器官功能障碍/衰竭，病死率高达70%～80%。因而尽早识别HSOS，并给予及时的治疗至关重要。现介绍目前临床上用于诊断HSOS的标准，包括改良Seattle标准、Baltimore标准和“南京标准”，并对其特点、适用范围和局限性进行综述。
正文
年，Hill等[1]报道牙买加儿童因食用含吡咯生物碱（pyrrolizidinealkaloid，PA）的狗舌草而导致一种肝脏疾病，并最先称之为肝小静脉闭塞病（hepaticveno-occlusivedisease，HVOD）。年DeLeve等[2]发现该病肝脏损伤的最早期、最根本表现是肝窦内皮细胞损伤、脱落，后续出现一系列继发损伤，故建议以肝窦阻塞综合征（hepaticsinusoidalobstructionsyndrome，HSOS）替代肝小静脉闭塞病作为该疾病的诊断名称。HSOS是由各种病因引起的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞坏死脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血性肝损伤和急性门静脉高压的一种肝脏血管性疾病[3-6]。其临床表现主要有乏力、腹胀、纳差、肝肿大、黄疸、肝区疼痛和顽固性腹水等[7-8]。HSOS病因复杂，国外报道主要原因与造血干细胞移植前应用大剂量细胞毒性药物（环磷酰胺、白消安+环磷酰胺等）有关；而我国以食用含PA的中草药最为常见，主要为服用土（菊）三七引起[9-10]。此外报道的还有猪屎豆、野百合、千里光、一点红等[11-12]。经皮经肝或经颈静脉肝穿刺取肝组织做病理检查被认为是确诊HSOS的金标准，但由于HSOS病变分布不均匀，肝活检不一定能取到典型病变，且该技术对器械及操作人员技术的要求较高，在临床实践中应用困难，故多依赖于病史和临床特征做出诊断[13]。目前国际上常用的与造血干细胞移植相关HSOS（hematopoieticstemcelltransplantationinducedhepaticsinusoidalobstructionsyndrome，HSCT-HSOS）临床诊断标准包括改良Seattle标准和Baltimore标准[14]。PA所致HSOS与HSCT-HSOS在病因、基础疾病、临床特征上存在显著不同[15]，因此，为了指导我国吡咯生物碱相关HSOS的诊治，年中华医学会消化病学分会肝胆协作组组织编撰的《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见》提出了吡咯生物碱相关HSOS（pyrrolidinealkaloid-relatedhepaticsinusoidalobstructionsyndrome，PA-HSOS）诊断的“南京标准”[4-5]，初步统一了PA-HSOS的诊断标准。本文根据对既往文献回顾对HSOS的诊断标准作简要综述。
一、
HSCT-HSOS的诊断标准
1.HSCT-HSOS的发病机制和危险因素：
年Jacobs等首次报道了HSCT后出现的1例HVOD病例[16]。此后，HSCT被认为是西方国家发生HVOD的主要病因。HSOS是造血干细胞移植相关的最常见、危及生命的早期并发症之一，平均发病率约为14%（0～60%），严重影响移植后患者生存率[17]。HSCT-HSOS的病理生理机制尚未完全清楚，有学者认为主要是由于高剂量烷化剂化疗预处理方案（如白消安、环磷酰胺等）产生的毒性代谢物损伤肝窦内皮细胞及肝细胞引起。此外，局部释放的细胞因子诱导内皮细胞上细胞黏附因子的活化，导致局部细胞损伤脱落及凝血途径的激活也参与HSOS的发生[18-19]。重度HSOS病情进展迅速，可导致多器官功能障碍/衰竭，病死率高达70%～80%。与其他移植相关并发症不同，HSOS患者的临床表现复杂多样，重度HSOS需具备明确的器官功能障碍/衰竭的临床表现才能诊断，例如严重的肺功能、肾功能障碍等[20]。目前有研究证明去纤苷能有效预防和治疗HSCT-HSOS，故评估移植患者有无罹患HSCT-HSOS的危险因素，积极预防和早期诊断、治疗极为重要[14]。
一般而言，HSCT-HSOS的危险因素可分为两类：（1）移植前因素：已存在的肝功能障碍（转氨酶升高，纤维化或肝硬化，移植前低假胆碱酯酶水平或低白蛋白水平）；存在肝转移；高龄；肝脏放射治疗史；移植前使用万古霉素或阿昔洛韦；之前有过干细胞移植等。（2）移植相关因素：高剂量预处理方案；同种异体移植（与自体移植相比）；白消安，尤其当药时曲线下面积μmol·L-1·min-1，与环磷酰胺联合使用；全身照射，特别是与环磷酰胺联合使用（取决于总剂量及次数）；移植物来自无关供体或HLA不匹配的相关供体[21-23]。
2.Seattle标准、改良Seattle标准、Baltimore诊断标准的内容：
年MaDonald等回顾性分析了连续例接受骨髓移植患者的临床特征，其中53例（21%）最终发生HVOD，通常在移植后3周内出现黄疸、肝脏肿大、腹水。MaDonald等提出针对HSCT-HSOS诊断的Seattle标准[24]。年Jones等回顾性分析了连续例接受骨髓移植的患者，其中52例（22%）患者均在移植后21d内发生HVOD，并分别于移植后8.6d、10.6d出现体重增加和高胆红素血症，98%患者出现高胆红素血症（≥34.2μmol/L），92%患者体质量增加5%，90%患者出现肝脏肿大。故基于Seattle标准提出了Baltimore标准（表1）[25]。Baltimore标准较Seattle标准更为严格，增加了血清胆红素升高的具体值及体质量升高的百分比。年MaDonald等进行的一项前瞻性队列研究，纳入移植后患者例，其中例发生肝小静脉闭塞症，发生率为54%（95%CI：48%～59%），其中98%患者出现体质量增加，20d内体质量增加（6.4±4.2）kg，（增加百分比为10.9%±7.1%），99%患者出现高胆红素血症（≥34.2μmol/L），故在最初的Seattle标准基础上增加了胆红素升高的具体值及体质量增加的百分比，并将其修改为改良Seattle标准（表1）[22]。此时的改良Seattle标准与Baltimore标准内容较为接近，只是Baltimore标准将“血清胆红素≥34.2μmol/L”作为诊断的必要条件。目前使用的主要是改良Seattle标准和Baltimore标准诊断，在过去30年中已广泛应用于临床实践，然而，尚没有研究对上述标准的诊断效能进行验证。
3.Seattle标准、改良Seattle标准、Baltimore诊断标准的不足之处：
此外，上述标准亦存在一些不足之处：①HSOS多发生于移植后30d内，但30～65d也有相关报道[26]。此外，随着预处理方案不断改善，强度/毒性降低，导致HSOS发病率降低，自然史也发生变化，迟发性HSOS的发生率增加[20]。然而Seattle标准、改良Seattle标准和Baltimore标准诊断主要是基于HSCT后3周内出现肝脏肿大、肝区疼痛、腹水等临床表现，对于HSCT治疗3周以后出现的HSOS可能漏诊。②上述标准均未区分成人及儿童患者，然而儿童和成人的HSCT-HSOS患者具有不同的特点，绝大多数成人患者有高胆红素血症，但儿童患者中约30%无高胆红素血症，故上述标准在儿童患者中可能导致漏诊，有必要在上述标准的基础上制定适用于儿童患者的诊断标准[27]。③根据既往文献报道，多数HSOS患者具有特征性影像学改变，然而Seattle标准、改良Seattle标准和Baltimore标准中均未提及影像学在诊断中的价值。综上所述，以上不足可能影响HSOS诊断标准的灵敏度和特异性，是否需要进一步完善值得商榷。具体包括HSCT后症状出现的日期、总胆红素升高的幅度、影像学改变、门静脉血流动力学特征等，并对儿童及成人进行区分[21]。
二、
PA-HSOS诊断标准：“南京标准”
1.“南京标准”提出的源由：
PA-HSOS是服用含PA植物引起的HSOS。近年来，我国报道的PA-HSOS发病率呈上升趋势，由于PA服用史容易遗漏，PA-HSOS具有散发的特点，且HSOS患者的临床表现缺乏特征性，常易误诊为急性/亚急性重症肝炎、各种原因失代偿期肝硬化、布加综合征等疾病，影响疾病的早诊早治，严重时可发展为重症或多器官功能衰竭，病死率较高[3，26]。对于PA-HSOS的诊断，从前无统一的诊断标准，一定程度上参考改良Seattle标准和Baltimore标准。然而，由于PA-HSOS和HSCT-HSOS在流行病学、病因、临床特征和基础疾病等方面有诸多不同，使用改良Seattle标准和Baltimore标准诊断PA-HSOS有明显的局限性。直至年，“吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见（，南京）”提出了PA-HSOS诊断的“南京标准”（表1）[4-5]。PA-HSOS的诊断基于含PA植物服用史、腹胀和/或肝区疼痛、肝大和腹水的临床表现、肝功能损害的实验室检查、典型的影像学表现。此外，“南京标准”中也提出，明确的PA服用史结合典型的病理表现也可以诊断PA-HSOS。典型病理可表现为肝腺泡Ш区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张、充血和肝细胞凝固性坏死[4-5]。然而，由于血小板减少、凝血异常、大量腹水，大多数的PA-HSOS难以进行经皮经肝脏活检，需行经颈静脉肝活检[13]。
2.“南京标准”的内容：
首先，“南京标准”中增加了含PA植物服用史。国内报道的HSOS多于服用含PA植物后发生。含PA植物分布广泛，世界上约有3%有花植物（余种）含有PA，主要包括紫草科（所有属），菊科（千里光族及泽兰族）及豆科的猪屎豆属等，其中中国最广泛使用的为土三七[28]。近年来，很多文章报道了在各种食物中检测到PA，包括蜂蜜、牛奶、沙拉、茶叶、羊肉等[29]。PA的毒性主要来自于其在肝脏中细胞色素P酶系催化后的产物—脱氢吡咯，后者有很强的亲电性，与组织中亲核性的大分子，如酶、蛋白质、DNA/RNA结合，引起细胞损伤[30]。近年来多篇文章报道国内的HSOS患者中绝大多数有PA服用史。徐小俊等回顾性分析了42例HSOS患者的临床特征，所有患者均在服用土三七后发病，多因外伤、腰背痛等原因服用土三七，用量约～g，服用时间平均为13d至4个月，平均36d[8]。张艳亭等的一项回顾性研究对35例HSOS患者进行临床分析，其中31例（88.6%）有土三七服用史，2例有其他中药服用史[9]。
其次，“南京标准”将“血清胆红素≥34.2μmol/L”修改为“血清总胆红素升高或其他肝功能异常”。近期朱成凯等[31]的一项总结了PA-HSOS患者临床特征的单中心回顾性研究发现：纳入例PA-HSOS患者，患者入院时总胆红素中位数为37.9μmol/L（26.50μmol/L,38.60μmol/L）,大多数患者总胆红素仅轻度升高，约1/3患者胆红素水平低于34.2μmol/L，如参考改良Seattle标准和Baltimore标准诊断PA-HSOS可能会造成这部分患者漏诊。因此，“南京标准”不再对血清总胆红素升高幅度作出定量要求。另外，相对于改良Seattle标准和Baltimore标准，“南京标准”不再将体质量增加纳入到诊断内容当中。这是因为，相较于HSCT-HSOS患者的体质量易于监测（造血干细胞移植后的患者住院期间常定期监测体质量），PA-HSOS患者是散发病例，体质量变化情况通常难追溯。
更为重要的是，“南京标准”中增加了影像学表现，PA-HSOS患者影像学有明显特征，典型CT及MRI表现对HSOS具有重要诊断价值[4-5]。CT主要表现为：平扫显示腹水，肝实质密度不均匀减低，增强后呈特征性“地图样”、“花斑样”不均匀强化，且肝脏异常斑片强化程度与临床严重程度相关[32]。MRI表现为门静脉期及延迟期肝实质不均匀片状强化，肝叶、段静脉腔内造影剂充盈不良[10]。近期一项单中心回顾性研究[33]验证了增强CT在PA-HSOS中的诊断价值：纳入PA-HSOS患者（n=71），布加综合征（n=57）及肝硬化（n=）患者，CT增强后呈斑片状强化，诊断PA-HSOS的灵敏度（SE）为92.96％，特异性（SPE）为92.79％，阳性预测值（PPV）为80.49％，阴性预测值（NPV）为97.63％，准确度为91.83％。这表明增强CT诊断PA-HSOS的诊断效能较理想，可以作为PA-HSOS诊断的一种有效、简便的非侵入性方法。
3.“南京标准”的验证：
“南京标准”诊断标准的诊断效能仍缺乏系统的评价与验证。近期一项临床研究[34]对“南京标准”进行了初步的临床验证，得出PA-HSOS诊断的“南京标准”的灵敏度和特异度均比较理想，适合作为临床诊断标准：灵敏度、特异度分别为94.74%（95%CI：87.30%～%）、%，PPV、NPV分别为%、95.74%（95%CI：89.75%～%）。然而该研究为单中心回顾性研究，具有一定的选择偏移；同时，由于该研究基于小样本，且部分病种（例如急性肝损伤和布加综合征患者）纳入数量较少；因此未来仍需开展多中心、大样本的临床试验研究，从而为“南京标准”诊断PA-HSOS提供更可靠的依据。
4.“南京标准”的不足之处：
PA-HSOS诊断的“南京标准”也存在一些不足之处。首先，PA-HSOS患者临床表现多与其他肝脏疾病相似，故PA的服药史对疾病诊断极为重要，然而有相当一部分患者难以叙述确切的服药史。由于含有PA的植物众多，且植物的成分复杂，故在草药中很难检测到PA，从而增加了临床诊断PA-HSOS的难度。近年来有文献报道，对于PA服药史不明确的疑诊患者，可通过超高效液相色谱-质谱法检测外周血液中吡咯加合蛋白浓度（pyrroleproteinadducts，PPAs）进行溯源性诊断。Gao等[35]的一项单中心前瞻性研究中，在连续23例PA-HSOS患者及17例非吡咯生物碱引起的药物性肝损害患者中检测血PPAs，结果表明PPAs对PA-HSOS的诊断效能较为理想：灵敏度、特异度分别为%、94.1%，PPV、NPV分别为95.8%、%，阳性似然比23.81。检测血液中吡咯加合蛋白或可以有效协助PA-HSOS的诊断。但是，我们目前还不清楚PPAs在患者体内的变化规律，以及它对患者预后的价值。我们相信通过深入的研究，发现可靠的反映PA暴露的生物标志物对完善“南京标准”有重要意义。
三、
总结
综上所述，对于HSCT-HSOS的诊断标准目前主要采用改良Seattle标准和Baltimore标准，但上述标准主要针对移植后20～21d内，未提及影像学在诊断中价值，且未区分儿童及成年患者，影响其临床应用，未来可能仍需在上述标准的基础上改良。国内HSCT病因引起的HSOS相对罕见，目前多为零星报道，主要原因应该与国内积极采用减低强度预处理造血干细胞移植有关。随着对HSCT-HSOS认识的加深和诊断的增多，有待大样本病例进一步总结国内HSCT-HSOS的临床特点。对于PA-HSOS诊断目前可参考“南京标准”，且“南京标准”具有较高的诊断效能，但对药物服用史的依赖，使其具有较高的主观性，未来仍需研究更加客观、能反映吡咯生物碱暴露的生物标志物，并做多中心、大样本的临床研究进一步验证其诊断效能，提出更加简易便于实施的诊断标准。
参考文献
[1]HillKR,RhodesK,StaffordJL,etal.Seroushepatosis:a
pathogenesisofhepaticfibrosisinJamaicanchildren[J].BrMedJ,
,1():-.DOI:10./bmj.1...
[2]DeleveLD,MccuskeyRS,WangX,etal.Characterizationof
areproducibleratmodelofhepaticveno-occlusivedisease[J].
Hepatology,,29(6):-DOI:10.2/hep..
[3]WangJY,GaoH.Tusanqiandhepaticsinusoidalobstruction
syndrome[J].JDigestDis,,15(3):-.DOI:10./-
..
[4]中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.吡咯生物碱相关
肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见(年,南京)[J].
临床肝胆病杂志,,33(9):-.DOI:10./cma.
j.issn.-..08..
CooperativeGroupforHepaticandGallDiseases,ChineseSociety
ofGastroenterology,ChineseMedicalAssociation.Expertconsensus
ondiagnosisandtreatmentofpyrrolidinealkaloids-relatedsinusoidal
obstructionsyndrome(,Nanjing)[J].JClinHepatol,,
33(9):-.DOI:10./j.issn.1-..09..
[5]ZhugeYZ,LiuYL,XieWF,etal.Expertconsensusontheclinical
managementofpyrrolizidinealkaloid-inducedhepaticsinusoidal
obstructionsyndrome[J].JGastroenterolHepatol,,34(4):-
.DOI:10./jgh..
[6]LinG,WangJY,LIN,etal.Hepaticsinusoidalobstruction
syndromeassociatedwithconsumptionofGynurasegetum[J].J
Hepatol,,54(4):-.DOI:10./j.jhep..07..
[7]ZhugeYZ,WangY,ZhangF,etal.Clinicalcharacteristicsand
treatmentofPyrrolizidinealkaloid-relatedhepaticveinocclusive
disease[J].LiverInt,.DOI:10./liv..
[8]徐小俊,陈洪潭,单国栋.土三七致肝窦阻塞综合征42例诊治
分析[J].中华危重症医学杂志(电子版),,3(3):23-25.DOI:
10./cma.j.issn.-..03..
XuXJ,ChenHT,ShanGD.Diagnosisandtreatmentofsinusoidal
obstructionsyndromecausedbyGynurasegetum(Lour)Merr.:an
analysisof42cases[J].ChinJCritCareMed:ElectronicEditon,
,3(3):-.DOI:10./cma.j.issn.-..03.
.
[9]张艳亭,李爽,周东辉,等.肝窦阻塞综合征35例临床分析
及文献复习[J].临床肝胆病杂志,,29(12):-.DOI:
10./j.issn.1-..12..
ZhangYT,LiS,ZhouDH,etal.Clinicalfeaturesofsinusoidal
obstructionsyndrome:ananalysisof35casesandliterature
review[J].JClinHepatol,,29(12):-.DOI:10./
j.issn.1-..12..
[10]陈洪潭,许国强,厉有名,等.肝窦阻塞综合征八例临床分析[J].
中华内科杂志,2,45(9):-.DOI:10./j.issn:-.
2.09..
ChenHT,XuGQ,LiYM,etal.Clinicalcharacteristicsofhepatic
sinusoidalobstructionsyndrome:analysisof8cases[J].ChinJIntern
Med,2,45(9):-.DOI:10./j.issn:-.2.
09..
[11]ChenZ,HuoJR.Hepaticveno-occlusivediseaseassociatedwith
toxicityofpyrrolizidinealkaloidsinherbalprearations[J].NethJ
Med,,68(6):-.DOI:10.7/s03--6-9.
[12]李瑭,王一娜,尹琼丽,等.中药一点红致肝小静脉闭塞病1例
并文献复习[J].世界华人消化杂志,2,24(1):-.DOI:
10.69/wcjd.v24.i1..
LiT,WangYN,YiQL,etal.Veno-occlusivediseaseinducedby
Emiliasonchifolin:acasereportandliteraturereview[J].World
ChinJDig,2,24(1):-.DOI:10.69/wcjd.v24.i1..
[13]张明,诸葛宇征,陈骏.肝静脉压力梯度测定和经颈静脉肝活
组织检查确诊不典型肝小静脉闭塞病一例[J].中华消化杂志,
,33(9):-.DOI:10./cma.j.issn.-..
09..
ZhangM,ZhugeYZ,ChenJ.Acaseofatypicalhepaticveno-
occlusivediseasediagnosedbyhepaticveinpressuregradient
measurementandtransjugularhepaticbiopsy[J].ChinJofDig,,
33(9):-.DOI:10./cma.j.issn.-..09..
[14]DignanFL,WynnRF,HadzicN,etal.BCSH/BSBMTguideline:
diagnosisandmanagementofveno-occlusivedisease(sinusoidal
obstructionsyndrome)followinghaematopoieticstemcell
transplantation[J].BritJHaematol,,(4):-.DOI:
10./bjh.18.
[15]顾超,邹晓平,徐肇敏,等.土三七致肝小静脉闭塞病的临床特
点分析[J].中华消化杂志,,30(10):-.DOI:10./
cma.j.issn.-....
GuC,ZouXP,XuZM,etal.Analysisofclinicalcharacteristicsof
hepaticveno-occlusivediseasecausedbyTusanqi[J].ChinJofDig,
,30(10):-.DOI:10./cma.j.issn.-..
..
[16]JacobsP,MillerJL,UysCJ,etal.Fatalveno-occlusivediseaseofthe
liverafterchemotherapy,whole-bodyirradiationandbonemarrow
transplantationforrefractoryacuteleukaemia[J].SAfrmedJ,,
55(1):5-10.
[17]CoppellJA,RichardsonPG,SoifferR,etal.Hepaticveno-occlusive
diseasefollowingstemcelltransplantation:incidence,clinical
course,andout
转载请注明：http://www.0312buy.com/jbby/22876.html
